سرطان پستان – اپیدمیولوژی، عوامل خطر، طبقه‌بندی، نشانگرهای پیش‌آگهی و استراتژی‌های درمانی فعلی

سرطان پستان - اپیدمیولوژی، عوامل خطر، طبقه‌بندی، نشانگرهای پیش‌آگهی و استراتژی‌های درمانی فعلی

فهرست مطالب

سرطان پستان - اپیدمیولوژی، عوامل خطر، طبقه‌بندی، نشانگرهای پیش‌آگهی و استراتژی‌های درمانی فعلی

چکیده

سرطان پستان شایع‌ترین سرطان در میان زنان است. برآورد می‌شود که هر ساله حدود ۲٫۳ میلیون مورد جدید سرطان پستان در سطح جهان تشخیص داده می‌شود. بر اساس سطح بیان ژن‌های mRNA، سرطان پستان را می‌توان به زیرگروه‌های مولکولی تقسیم کرد که دیدگاه‌های تازه‌ای برای راهبردهای درمانی و دسته‌بندی بیماران فراهم می‌آورند و بر مدیریت بیماران مبتلا به سرطان پستان تأثیر می‌گذارند. این مرور به اپیدمیولوژی سرطان پستان، عوامل خطر، طبقه‌بندی با تأکید بر انواع مولکولی، نشانگرهای پیش‌آگهی، و همچنین شیوه‌های درمانی احتمالی می‌پردازد.

سرطان پستان (BC) شایع‌ترین سرطان تشخیص داده شده در زنان در سراسر جهان است و در سال ۲۰۲۰ بیش از ۲ میلیون مورد جدید گزارش شده است. میزان بروز و مرگ‌ومیر آن طی سه دهه گذشته به دلیل تغییر در الگوهای عوامل خطر، بهبود ثبت سرطان و ارتقای روش‌های تشخیص افزایش یافته است. تعداد عوامل خطر سرطان پستان قابل توجه است و شامل عوامل قابل تغییر و غیرقابل تغییر می‌شود. در حال حاضر حدود ۸۰٪ بیماران مبتلا به سرطان پستان افراد بالای ۵۰ سال هستند. بقای بیماران به مرحله بیماری و زیرگروه مولکولی بستگی دارد. سرطان‌های پستان مهاجم طیف گسترده‌ای از تومورها را شامل می‌شوند که در ارائه بالینی، رفتار و مورفولوژی متفاوت هستند. بر اساس سطح بیان ژن‌های mRNA، سرطان پستان را می‌توان به زیرگروه‌های مولکولی (لومینال A، لومینال B، غنی‌شده با HER2 و بازال-مانند) تقسیم کرد. این زیرگروه‌های مولکولی دیدگاه‌های تازه‌ای برای راهبردهای درمانی و دسته‌بندی بیماران فراهم می‌کنند که بر مدیریت بیماران مبتلا به سرطان پستان تأثیرگذار است. ویرایش هشتم طبقه‌بندی TNM یک سیستم مرحله‌بندی جدید برای سرطان پستان معرفی کرده است که علاوه بر ویژگی‌های آناتومیک، عوامل زیستی را نیز در نظر می‌گیرد. درمان سرطان پستان پیچیده است و ترکیبی از روش‌های مختلف شامل جراحی، پرتودرمانی، شیمی‌درمانی، هورمون‌درمانی یا درمان‌های زیستی است که به صورت توالی‌های متنوع ارائه می‌شوند.

۱. مقدمه

سرطان‌زایی با شش ویژگی اصلی شناخته می‌شود و می‌تواند در هر سلول، بافت و اندامی رخ دهد و منجر به تغییرات پاتولوژیک شود که طیف وسیعی از سرطان‌ها را ایجاد می‌کند. مکانیسم‌های اصلی که پیشرفت آن را ممکن می‌سازند شامل فرار از آپوپتوز، ظرفیت نامحدود برای تقسیم، افزایش آنژیوژنز، مقاومت در برابر سیگنال‌های ضد رشد و القای سیگنال‌های رشد خود، و همچنین توانایی متاستاز می‌باشند [1]. سرطان‌زایی یک فرآیند چندعاملی است که عمدتاً توسط هر دو عامل—استعداد ژنتیکی و علل محیطی—تحریک می‌شود. تعداد مرگ‌های ناشی از سرطان هر ساله به طور نگران‌کننده‌ای افزایش می‌یابد و آن را به یکی از علل اصلی مرگ‌ومیر در جهان تبدیل کرده است. حتی اگر تعداد قابل توجهی از سرطان‌ها همیشه منجر به مرگ نشوند، کیفیت زندگی را به طور چشمگیری کاهش داده و هزینه‌های کلی بیشتری را تحمیل می‌کنند.

سرطان پستان در حال حاضر یکی از شایع‌ترین سرطان‌های تشخیص داده شده است و پنجمین علت مرگ ناشی از سرطان به شمار می‌رود، با حدود ۲٫۳ میلیون مورد جدید در سراسر جهان طبق داده‌های GLOBOCAN 2020 [2]. مرگ‌های ناشی از سرطان پستان بیشتر در کشورهای در حال گذار گزارش شده‌اند (با نرخ بروز تقریباً ۸۸٪ بالاتر) در مقایسه با کشورهای گذار یافته (استرالیا/نیوزیلند، اروپای غربی، آمریکای شمالی و اروپای شمالی). چندین اقدام مانند رفتارهای پیشگیرانه عمومی و همچنین برنامه‌های غربالگری برای کاهش نرخ بروز سرطان پستان و اجرای درمان زودهنگام حیاتی هستند. در حال حاضر، ابتکار جهانی سلامت پستان (BHGI) مسئول تهیه دستورالعمل‌های مناسب و رویکردهایی برای ارائه مؤثرترین کنترل سرطان پستان در سطح جهان است [3]. در این مقاله مروری، ما به طور خاص بر سرطان پستان زنان تمرکز کرده‌ایم زیرا همان‌طور که ذکر شد، در حال حاضر شایع‌ترین سرطان در میان زنان محسوب می‌شود.

۲. اپیدمیولوژی سرطان پستان

طبق گزارش سازمان جهانی بهداشت (WHO)، نئوپلاسم‌های بدخیم بزرگ‌ترین بار جهانی برای زنان محسوب می‌شوند و برآورد شده است که ۱۰۷٫۸ میلیون سال عمر از دست‌رفته همراه با ناتوانی (DALYs) به آن‌ها اختصاص دارد که از این میان ۱۹٫۶ میلیون DALYs ناشی از سرطان پستان است [4]. سرطان پستان شایع‌ترین سرطان تشخیص داده شده در زنان در سراسر جهان است، با ۲٫۲۶ میلیون مورد جدید [دامنه عدم قطعیت ۹۵٪: ۲٫۲۴–۲٫۷۹ میلیون] در سال ۲۰۲۰ [5]. در ایالات متحده، سرطان پستان به تنهایی انتظار می‌رود ۲۹٪ از کل سرطان‌های جدید در زنان را تشکیل دهد [6]. داده‌های GLOBOCAN 2018 نشان می‌دهد که نرخ بروز استانداردشده سنی (ASIR) سرطان پستان ارتباط مثبت و قوی با شاخص توسعه انسانی (HDI) دارد [7]. بر اساس داده‌های ۲۰۲۰، ASIR در کشورهای با HDI بسیار بالا بیشترین میزان (۷۵٫۶ در هر ۱۰۰٬۰۰۰) بوده، در حالی که در کشورهای با HDI متوسط و پایین بیش از ۲۰۰٪ کمتر بوده است (به ترتیب ۲۷٫۸ و ۳۶٫۱ در هر ۱۰۰٬۰۰۰) [5].

علاوه بر اینکه شایع‌ترین سرطان است، سرطان پستان همچنین علت اصلی مرگ ناشی از سرطان در زنان در سراسر جهان محسوب می‌شود. در سطح جهانی، سرطان پستان مسئول ۶۸۴٬۹۹۶ مرگ [دامنه عدم قطعیت ۹۵٪: ۶۷۵٬۴۹۳–۶۹۴٬۶۳۳] با نرخ تعدیل‌شده سنی ۱۳٫۶ در هر ۱۰۰٬۰۰۰ نفر بوده است [5]. اگرچه نرخ بروز در مناطق توسعه‌یافته بالاتر بود، کشورهای آسیایی و آفریقایی ۶۳٪ از کل مرگ‌ها در سال ۲۰۲۰ را به خود اختصاص دادند [5]. بیشتر زنانی که در کشورهای با درآمد بالا به سرطان پستان مبتلا می‌شوند زنده می‌مانند؛ اما در بیشتر کشورهای کم‌درآمد و بسیاری از کشورهای با درآمد متوسط، وضعیت برعکس است [8].

در سال ۲۰۲۰ نسبت مرگ‌ومیر به بروز (MIR) سرطان پستان به‌عنوان شاخص نماینده نرخ بقای ۵ ساله [9] در سطح جهانی ۰٫۳۰ بود [5]. با در نظر گرفتن گستره بالینی سرطان پستان، در مناطقی با خدمات درمانی پیشرفته (هنگ‌کنگ، سنگاپور، ترکیه) بقای ۵ ساله برای سرطان موضعی ۸۹٫۶٪ و برای سرطان ناحیه‌ای ۷۵٫۴٪ بود. در کشورهای کمتر توسعه‌یافته (کاستاریکا، هند، فیلیپین، عربستان سعودی، تایلند) نرخ بقای ۵ ساله به ترتیب برای سرطان موضعی ۷۶٫۳٪ و برای سرطان ناحیه‌ای ۴۷٫۴٪ گزارش شد [10].

روندها

نرخ بروز و مرگ ناشی از سرطان پستان طی سه دهه گذشته افزایش یافته است. بین سال‌های ۱۹۹۰ تا ۲۰۱۶، بروز سرطان پستان در ۶۰ کشور از ۱۰۲ کشور (مانند افغانستان، فیلیپین، برزیل، آرژانتین) بیش از دو برابر شد، در حالی که مرگ‌ومیر در ۴۳ کشور از ۱۰۲ کشور (مانند یمن، پاراگوئه، لیبی، عربستان سعودی) دو برابر شد [11]. پیش‌بینی‌های کنونی نشان می‌دهد که تا سال ۲۰۳۰ تعداد موارد جدید تشخیص داده شده در سراسر جهان به ۲٫۷ میلیون مورد در سال خواهد رسید، در حالی که تعداد مرگ‌ها به ۰٫۸۷ میلیون خواهد رسید [12]. در کشورهای با درآمد پایین و متوسط، انتظار می‌رود بروز سرطان پستان بیشتر افزایش یابد که این امر ناشی از غربی شدن سبک زندگی (مانند بارداری‌های دیرهنگام، کاهش شیردهی، سن پایین در شروع قاعدگی، کمبود فعالیت بدنی و رژیم غذایی نامناسب)، بهبود ثبت سرطان و ارتقای تشخیص سرطان است [13].

۳. عوامل خطر سرطان پستان

جدول ۱. عوامل خطر قابل تغییر و غیرقابل تغییر سرطان پستان

تعداد عوامل خطر سرطان پستان قابل توجه است و شامل عوامل قابل تغییر و غیرقابل تغییر می‌شود (جدول ۱).

عوامل غیرقابل تغییرعوامل قابل تغییر
جنس مؤنثدرمان جایگزینی هورمونی
سن بالاتردی‌اتیل‌استیل‌بسترول
سابقه خانوادگی (سرطان پستان یا تخمدان)فعالیت بدنی
جهش‌های ژنتیکیاضافه‌وزن/چاقی
نژاد/قومیتمصرف الکل
بارداری و شیردهیسیگار کشیدن
دوره قاعدگی و یائسگیکمبود مکمل‌های ویتامینی
تراکم بافت پستانقرارگیری بیش از حد در معرض نور مصنوعی
سابقه قبلی سرطان پستانمصرف غذاهای فرآوری‌شده
بیماری‌های غیرسرطانی پستانقرارگیری در معرض مواد شیمیایی
سابقه پرتودرمانی قبلیمصرف سایر داروها

 

۳.۱. عوامل غیرقابل تغییر

۳.۱.۱. جنس مؤنث جنس مؤنث یکی از عوامل اصلی مرتبط با افزایش خطر ابتلا به سرطان پستان است، عمدتاً به دلیل تحریک هورمونی بیشتر. برخلاف مردان که سطح استروژن آن‌ها ناچیز است، سلول‌های پستان زنان بسیار نسبت به هورمون‌ها (به‌ویژه استروژن و پروژسترون) و هرگونه اختلال در تعادل آن‌ها آسیب‌پذیر هستند. گردش استروژن‌ها و آندروژن‌ها با افزایش خطر سرطان پستان ارتباط مثبت دارند [14]. تغییرات در سطح فیزیولوژیک هورمون‌های جنسی درون‌زا منجر به افزایش خطر سرطان پستان در زنان پیش‌یائسه و پس‌یائسه می‌شود؛ این مشاهدات همچنین توسط گروه همکاری هورمون‌های درون‌زا و سرطان پستان تأیید شده است [15,16,17].

کمتر از ۱٪ کل سرطان‌های پستان در مردان رخ می‌دهد. با این حال، سرطان پستان در مردان یک بیماری نادر است که در زمان تشخیص معمولاً پیشرفته‌تر از زنان است. میانگین سن مردان در زمان تشخیص حدود ۶۷ سال است. عوامل مهمی که خطر ابتلا به سرطان پستان در مردان را افزایش می‌دهند عبارتند از: سن بالاتر، جهش‌های BRCA1/BRCA2، افزایش سطح استروژن، سندرم کلاین‌فلتر، سابقه خانوادگی سرطان پستان و قرار گرفتن در معرض پرتو [18].

۳.۱.۲. سن بالاتر در حال حاضر حدود ۸۰٪ بیماران مبتلا به سرطان پستان افراد بالای ۵۰ سال هستند و در عین حال بیش از ۴۰٪ آن‌ها بالای ۶۵ سال دارند [19,20,21]. خطر ابتلا به سرطان پستان به این صورت افزایش می‌یابد: ۱٫۵٪ در سن ۴۰ سال، ۳٪ در سن ۵۰ سال و بیش از ۴٪ در سن ۷۰ سال [22]. جالب است که رابطه‌ای میان زیرگروه مولکولی خاص سرطان و سن بیمار مشاهده شده است—زیرگروه تهاجمی و مقاوم سرطان پستان سه‌گانه منفی بیشتر در گروه‌های زیر ۴۰ سال تشخیص داده می‌شود، در حالی که در بیماران بالای ۷۰ سال، زیرگروه لومینال A شایع‌تر است [21]. به طور کلی، بروز سرطان در سنین بالاتر تنها محدود به سرطان پستان نیست؛ تجمع تعداد زیادی تغییرات سلولی و قرار گرفتن در معرض عوامل سرطان‌زا بالقوه باعث افزایش سرطان‌زایی با گذر زمان می‌شود.

۳.۱.۳. سابقه خانوادگی سابقه خانوادگی سرطان پستان یکی از عوامل اصلی مرتبط با افزایش خطر ابتلا به این بیماری محسوب می‌شود. حدود ۱۳ تا ۱۹٪ از بیماران مبتلا به سرطان پستان گزارش می‌دهند که یکی از بستگان درجه‌یک آن‌ها به همین بیماری مبتلا بوده است [23]. علاوه بر این، خطر سرطان پستان با افزایش تعداد بستگان درجه‌یک مبتلا به‌طور قابل توجهی افزایش می‌یابد؛ این خطر حتی زمانی بیشتر است که بستگان مبتلا زیر ۵۰ سال باشند [24,25,26]. نرخ بروز سرطان پستان در تمام بیماران دارای سابقه خانوادگی، صرف‌نظر از سن، به‌طور قابل توجهی بالاتر است. این ارتباط ناشی از تغییرات اپی‌ژنتیک و همچنین عوامل محیطی است که به‌عنوان محرک‌های بالقوه عمل می‌کنند [27]. سابقه خانوادگی سرطان تخمدان—به‌ویژه مواردی که با جهش‌های BRCA1 و BRCA2 مشخص می‌شوند—نیز می‌تواند خطر ابتلا به سرطان پستان را افزایش دهد [28].

۳.۱.۴. جهش‌های ژنتیکی چندین جهش ژنتیکی گزارش شده‌اند که ارتباط زیادی با افزایش خطر سرطان پستان دارند. دو ژن اصلی با نفوذ بالا عبارتند از BRCA1 (واقع بر کروموزوم ۱۷) و BRCA2 (واقع بر کروموزوم ۱۳). این ژن‌ها عمدتاً با افزایش خطر سرطان‌زایی پستان مرتبط هستند [29]. جهش‌های این ژن‌ها عمدتاً به‌صورت اتوزوم غالب به ارث می‌رسند، هرچند جهش‌های پراکنده نیز به‌طور شایع گزارش شده‌اند. سایر ژن‌های با نفوذ بالا در سرطان پستان شامل TP53، CDH1، PTEN و STK11 هستند [30,31,32,33,34]. علاوه بر افزایش خطر سرطان پستان، حاملان این جهش‌ها نسبت به سرطان تخمدان نیز حساس‌تر هستند. تعداد قابل توجهی از ژن‌های ترمیم DNA که می‌توانند با ژن‌های BRCA تعامل داشته باشند—از جمله ATM، PALB2، BRIP1 یا CHEK2—در القای سرطان‌زایی پستان دخیل گزارش شده‌اند؛ با این حال، این ژن‌ها در مقایسه با BRCA1 یا BRCA2 نفوذ کمتری (درجه متوسط) دارند (جدول ۲) [29,35,36,37,38]. طبق پژوهش‌های اخیر در لهستان، جهش در ژن XRCC2 نیز می‌تواند به‌طور بالقوه با افزایش خطر سرطان پستان مرتبط باشد [39].

جدول ۲. ژن‌های اصلی مرتبط با افزایش خطر بروز سرطان پستان

نفوذژنمحل کروموزومیسندرم‌ها/اختلالات مرتبطوظایف اصلیخطر سرطان پستانمنابع
بالاBRCA117q21.31سرطان پستان، سرطان تخمدان، سرطان پانکراس، آنمی فانکونیترمیم DNA، کنترل چرخه سلولی۴۵–۸۷٪[40]
بالاBRCA213q13.1سرطان پستان، تخمدان، پانکراس، پروستات، لوله فالوپ، مجاری صفراوی، ملانوم، آنمی فانکونی، گلیوبلاستوما، مدولوبلاستوما، تومور ویلمزترمیم DNA، کنترل چرخه سلولی۵۰–۸۵٪[41]
بالاTP5317p13.1سرطان پستان، کولورکتال، کبد، پانکراس، نازوفارنکس، سندرم Li-Fraumeni، استئوسارکوما، کارسینوم قشر آدرنالترمیم DNA، کنترل چرخه سلولی، القای آپوپتوز، القای پیری سلولی، حفظ متابولیسم سلولی۲۰–۴۰٪ (حتی تا ۸۵٪)[42]
بالاCDH116q22.1سرطان پستان، تخمدان، آندومتر، معده، پروستاتتنظیم چسبندگی سلولی، کنترل سلول‌های اپی‌تلیال (تکثیر و حرکت)۶۳–۸۳٪[43]
بالاPTEN10q23.31سرطان پستان، پروستات، سندرم اوتیسم، سندرم Cowden 1، سندرم Lhermitte-Duclosکنترل چرخه سلولی۵۰–۸۵٪[44]
بالاSTK1119p13.3سرطان پستان، پانکراس، تومور بیضه، ملانوم، سندرم Peutz-Jeghersکنترل چرخه سلولی، حفظ هموستاز انرژی۳۲–۵۴٪[45]
متوسطATM11q22.3سرطان پستان، لنفوم، لوسمی T-cell، آتاکسی-تلانژکتازیترمیم DNA، کنترل چرخه سلولی۲۰–۶۰٪[46]
متوسطPALB216p12.2سرطان پستان، پانکراس، آنمی فانکونیترمیم DNA۳۳–۵۸٪[47]
متوسطBRIP117q23.2سرطان پستان، آنمی فانکونیدخالت در فعالیت BRCA1نامشخص[48]
متوسطCHEK222q12.1سرطان پستان، سندرم Li-Fraumeni، پروستات، استئوسارکوماکنترل چرخه سلولی۲۰–۲۵٪[49]
متوسطXRCC27q36.1آنمی فانکونی، نارسایی زودرس تخمدان، نارسایی اسپرماتوژنزترمیم DNAنامشخص[50]



۳.۱.۵. نژاد/قومیت تفاوت‌های مربوط به نژاد و قومیت در میان افراد مبتلا به سرطان پستان به‌طور گسترده مشاهده می‌شود؛ مکانیسم‌های مرتبط با این پدیده هنوز به‌طور کامل شناخته نشده‌اند. به‌طور کلی، نرخ بروز سرطان پستان در میان زنان سفیدپوست غیرهیسپانیک بالاترین میزان را دارد [51,52]. در مقابل، نرخ مرگ‌ومیر ناشی از این بدخیمی در میان زنان سیاه‌پوست به‌طور قابل توجهی بیشتر است؛ این گروه همچنین با پایین‌ترین نرخ بقا مشخص می‌شوند [53].

۳.۱.۶. سابقه تولیدمثلی مطالعات متعدد رابطه‌ی مستقیم میان قرار گرفتن در معرض هورمون‌های درون‌زا—به‌ویژه استروژن و پروژسترون—و افزایش خطر سرطان پستان در زنان را تأیید کرده‌اند. بنابراین، وقوع رویدادهایی مانند بارداری، شیردهی، نخستین قاعدگی و یائسگی همراه با مدت زمان آن‌ها و عدم تعادل هورمونی همزمان، در القای رویدادهای سرطان‌زا در ریزمحیط پستان نقش حیاتی دارند. نخستین بارداری کامل در سنین پایین (به‌ویژه اوایل دهه بیست سالگی) همراه با افزایش تعداد زایمان‌ها با کاهش خطر سرطان پستان مرتبط است [54,55]. علاوه بر این، خود بارداری اثرات محافظتی در برابر سرطان بالقوه دارد. با این حال، این حفاظت تقریباً در هفته ۳۴ بارداری مشاهده شد و برای بارداری‌های ۳۳ هفته یا کمتر تأیید نشد [56]. زنانی که در دوران بارداری سابقه پره‌اکلامپسی داشته‌اند یا کودکانی که از بارداری پره‌اکلامپتیک متولد شده‌اند، در معرض خطر کمتر ابتلا به سرطان پستان قرار دارند [57]. تاکنون هیچ ارتباطی میان افزایش خطر سرطان پستان و سقط جنین گزارش نشده است [58].

سطوح هورمونی نامنظم در پره‌اکلامپسی—از جمله افزایش پروژسترون و کاهش استروژن همراه با تغییرات در انسولین، کورتیزول، فاکتور رشد شبه‌انسولین-۱، آندروژن‌ها، گنادوتروپین جفتی انسانی، فاکتور آزادکننده کورتیکوتروپین و پروتئین متصل‌شونده به IGF-1—اثری محافظتی نشان می‌دهند که مانع سرطان‌زایی پستان می‌شود. طولانی‌تر بودن دوره شیردهی نیز خطر ابتلا به سرطان‌های مثبت و منفی گیرنده ER/PR را کاهش می‌دهد [59]. سن پایین در شروع قاعدگی یکی دیگر از عوامل خطر سرطان پستان است؛ احتمالاً با درجه تومور و درگیری غدد لنفاوی نیز مرتبط است [60]. علاوه بر این، شروع زودهنگام نخستین قاعدگی می‌تواند منجر به پیش‌آگهی ضعیف‌تر کلی شود. در مقابل، یائسگی زودهنگام—چه طبیعی و چه جراحی—خطر سرطان پستان را کاهش می‌دهد [61].

۳.۱.۷. تراکم بافت پستان تراکم بافت پستان در طول زندگی ثابت نیست؛ با این حال، چندین دسته شامل پستان‌های کم‌تراکم، پر‌تراکم و چربی‌دار در عمل بالینی تعریف شده‌اند. تراکم بیشتر پستان در زنان جوان‌تر و با شاخص توده بدنی پایین‌تر، زنان باردار یا در دوران شیردهی، و همچنین در طول مصرف درمان جایگزینی هورمونی مشاهده می‌شود [62]. به‌طور کلی، تراکم بیشتر بافت پستان با افزایش خطر سرطان پستان مرتبط است؛ این روند هم در زنان پیش‌یائسه و هم پس‌یائسه دیده می‌شود [63]. پیشنهاد شده است که غربالگری تراکم بافت پستان می‌تواند روشی امیدوارکننده، غیرتهاجمی و سریع برای پایش منطقی زنان در معرض خطر بالای سرطان باشد [64].

۳.۱.۸. سابقه سرطان پستان و بیماری‌های خوش‌خیم پستان سابقه شخصی سرطان پستان با افزایش خطر بروز مجدد ضایعات سرطانی در پستان‌ها مرتبط است [65]. علاوه بر این، سابقه هرگونه تغییر غیرسرطانی در پستان مانند هیپرپلازی غیرمعمول، کارسینوم درجا، یا بسیاری از ضایعات تکثیری و غیرتکثیری دیگر نیز خطر را به‌طور قابل توجهی افزایش می‌دهد [66,67,68]. طبقه‌بندی بافت‌شناسی ضایعات خوش‌خیم و سابقه خانوادگی سرطان پستان دو عامل هستند که ارتباط قوی با خطر سرطان پستان دارند [66].

 

۳.۱.۹. پرتودرمانی قبلی خطر بروز بدخیمی‌های ثانویه پس از درمان پرتودرمانی موضوعی فردی است که به ویژگی‌های بیمار بستگی دارد، هرچند این پدیده نسبتاً شایع بوده و نگرانی بالینی زیادی ایجاد می‌کند. سرطان ناشی از پرتودرمانی به‌طور مستقیم با سن بیمار مرتبط است؛ بیمارانی که پیش از ۳۰ سالگی پرتودرمانی دریافت می‌کنند، در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به سرطان پستان قرار دارند [69]. انتخاب تکنیک مناسب پرتودرمانی در کاهش خطر سرطان ثانویه اهمیت حیاتی دارد—برای مثال، پرتودرمانی با میدان مماسی (2F-IMRT) با خطر به‌طور قابل توجهی کمتر همراه است در مقایسه با پرتودرمانی چندمیدانی (6F-IMRT) یا قوس‌های جزئی دوبل (VMAT) [70]. علاوه بر این، سابقه خانوادگی سرطان پستان در بیمارانی که پرتودرمانی دریافت می‌کنند، خطر بروز سرطان را بیشتر می‌کند [71]. با این حال، Bartelink و همکاران نشان دادند که پرتودرمانی اضافی (۱۶ Gy) به بستر تومور همراه با پرتودرمانی استاندارد می‌تواند خطر عود موضعی را کاهش دهد [72].

۳.۲. عوامل قابل تغییر

۳.۲.۱. داروهای انتخابی داده‌های برخی تحقیقات نشان می‌دهد که مصرف دی‌اتیل‌استیل‌بسترول در دوران بارداری ممکن است با افزایش خطر سرطان پستان در کودکان مرتبط باشد؛ هرچند این یافته‌ها در مطالعات مختلف ناسازگار بوده و نیازمند بررسی بیشتر است [73,74]. مصرف دی‌اتیل‌استیل‌بسترول در دوران بارداری با افزایش خطر سرطان پستان نه تنها در مادران بلکه در فرزندان نیز مرتبط است [75]. این ارتباط مستقل از بیان گیرنده‌های استروژن یا پروژسترون بوده و ممکن است با هر نوع بافت‌شناسی سرطان پستان مرتبط باشد. خطر با افزایش سن بیشتر می‌شود؛ زنان بالای ۴۰ سال تقریباً ۱٫۹ برابر بیشتر در معرض خطر هستند نسبت به زنان زیر ۴۰ سال. علاوه بر این، خطر سرطان پستان با افزایش دوز دی‌اتیل‌استیل‌بسترول بیشتر می‌شود [76]. تحقیقات متعدد نشان داده‌اند زنانی که از درمان جایگزینی هورمونی (HRT) به‌ویژه بیش از ۵ یا ۷ سال استفاده می‌کنند نیز در معرض خطر بالاتر سرطان پستان قرار دارند [77,78]. چندین مطالعه نشان داده‌اند مصرف برخی داروهای ضدافسردگی، عمدتاً پاروکستین، ضدافسردگی‌های سه‌حلقه‌ای و مهارکننده‌های بازجذب سروتونین انتخابی، ممکن است با افزایش خطر سرطان پستان مرتبط باشد [79,80]. Lawlor و همکاران نشان دادند که مصرف طولانی‌مدت آنتی‌بیوتیک‌ها نیز ممکن است خطر مشابهی ایجاد کند؛ Friedman و همکاران مشاهده کردند که خطر سرطان پستان عمدتاً هنگام استفاده از تتراسایکلین‌ها افزایش می‌یابد [81,82]. تلاش‌هایی برای بررسی ارتباط احتمالی میان داروهای ضد فشار خون، داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی و استاتین‌ها با افزایش خطر سرطان پستان انجام شده است، اما داده‌ها بسیار ناسازگار باقی مانده‌اند [83,84,85].

 

۳.۲.۲. فعالیت بدنی اگرچه مکانیسم دقیق هنوز مشخص نشده است، فعالیت بدنی منظم به‌عنوان یک عامل محافظتی در برابر بروز سرطان پستان شناخته می‌شود [86,87]. Chen و همکاران مشاهده کردند که در میان زنانی با سابقه خانوادگی سرطان پستان، فعالیت بدنی با کاهش خطر سرطان مرتبط است اما این اثر محدود به دوره پس از یائسگی بود [88]. با این حال، فعالیت بدنی نه تنها در زنان با سابقه خانوادگی سرطان پستان بلکه در زنان بدون چنین سابقه‌ای نیز مفید است. برخلاف مطالعه فوق، Thune و همکاران اثرات بارزتری را در زنان پیش‌یائسه گزارش کردند [89]. چندین فرضیه برای توضیح نقش محافظتی فعالیت بدنی در بروز سرطان پستان مطرح شده است؛ فعالیت بدنی ممکن است با کاهش قرارگیری در معرض هورمون‌های جنسی درون‌زا، تغییر پاسخ‌های سیستم ایمنی یا کاهش سطح فاکتور رشد شبه‌انسولین-۱ از بروز سرطان جلوگیری کند [88,90,91].

 

۳.۲.۳. شاخص توده بدنی (BMI) طبق شواهد اپیدمیولوژیک، چاقی با احتمال بیشتر ابتلا به سرطان پستان مرتبط است. این ارتباط عمدتاً در زنان یائسه چاق که تمایل به ابتلا به سرطان پستان مثبت گیرنده استروژن دارند، شدیدتر است. با این حال، مستقل از وضعیت یائسگی، زنان چاق نتایج بالینی ضعیف‌تری دارند [92]. Wang و همکاران نشان دادند زنانی بالای ۵۰ سال با BMI بالاتر در معرض خطر بیشتری نسبت به زنان با BMI پایین‌تر هستند [93]. علاوه بر این، پژوهشگران مشاهده کردند که BMI بالاتر با ویژگی‌های زیستی تهاجمی‌تر تومور از جمله درصد بالاتر متاستاز غدد لنفاوی و اندازه بزرگ‌تر مرتبط است. چاقی ممکن است دلیل نرخ‌های بالاتر مرگ‌ومیر و احتمال بیشتر عود سرطان باشد، به‌ویژه در زنان پیش‌یائسه [94]. افزایش چربی بدن می‌تواند وضعیت التهابی را تشدید کرده و سطح هورمون‌های در گردش را تحت تأثیر قرار دهد و رویدادهای سرطان‌زا را تسهیل کند [95]. بنابراین، نتایج بالینی ضعیف‌تر عمدتاً در زنانی با BMI ≥ 25 kg/m2 مشاهده می‌شود [96]. جالب است که زنان یائسه حتی با BMI طبیعی نیز نتایج بالینی ضعیف‌تری دارند، اما دلیل آن حجم زیاد چربی بدن است [97]. خطر بیشتر سرطان پستان در ارتباط با BMI همچنین با سابقه خانوادگی سرطان پستان همبستگی دارد [98].

۳.۲.۴. مصرف الکل شواهد متعددی تأیید می‌کنند که مصرف بیش از حد الکل عاملی است که می‌تواند خطر بدخیمی‌ها در دستگاه گوارش را افزایش دهد؛ با این حال، ثابت شده است که این عامل با خطر سرطان پستان نیز مرتبط است. در واقع، نوع نوشیدنی الکلی اهمیت کمتری دارد و بیشتر میزان محتوای الکل در نوشیدنی‌هاست که بر خطر سرطان تأثیر می‌گذارد. توضیح این ارتباط افزایش سطح استروژن ناشی از مصرف الکل و در نتیجه عدم تعادل هورمونی است که خطر سرطان‌زایی در اندام‌های زنانه را تحت تأثیر قرار می‌دهد [99,100]. علاوه بر این، مصرف الکل اغلب منجر به افزایش بیش از حد وزن و بالا رفتن BMI می‌شود که خطر را بیشتر می‌کند. فرضیه‌های دیگر شامل اثرات مستقیم و غیرمستقیم سرطان‌زای متابولیت‌های الکل و اختلال در جذب مواد مغذی مرتبط با الکل هستند [101]. مصرف الکل به‌ویژه خطر ابتلا به سرطان‌های مثبت گیرنده استروژن را افزایش می‌دهد [102]. مصرف الکل پیش از نخستین بارداری به‌طور قابل توجهی در القای تغییرات مورفولوژیک بافت پستان نقش دارد و آن را مستعد رویدادهای سرطان‌زای بعدی می‌کند [103].

۳.۲.۵. مصرف دخانیات مواد سرطان‌زای موجود در دخانیات به بافت پستان منتقل می‌شوند و احتمال بروز جهش در انکوژن‌ها و ژن‌های سرکوبگر (به‌ویژه p53) را افزایش می‌دهند. بنابراین، نه تنها مصرف فعال بلکه مصرف غیرمستقیم (دود دست دوم) نیز به‌طور قابل توجهی در القای رویدادهای سرطان‌زا نقش دارد [104]. علاوه بر این، سابقه طولانی‌تر مصرف دخانیات و همچنین مصرف پیش از نخستین بارداری کامل، از عوامل خطر اضافی محسوب می‌شوند که در زنان دارای سابقه خانوادگی سرطان پستان برجسته‌تر هستند [105,106,107,108].

۳.۲.۶. کمبود مکمل‌های ویتامینی ویتامین‌ها خواص ضدسرطانی دارند که می‌تواند در پیشگیری از چندین بدخیمی از جمله سرطان پستان مؤثر باشد، هرچند مکانیسم آن هنوز به‌طور کامل شناخته نشده است. تلاش‌های متعددی برای بررسی اثر مصرف ویتامین‌ها (ویتامین C، ویتامین E، ویتامین‌های گروه B، اسید فولیک، مولتی‌ویتامین) بر خطر سرطان پستان انجام شده است، اما داده‌ها همچنان ناسازگار بوده و برای نتیجه‌گیری قطعی کافی نیستند [108]. در زمینه سرطان پستان، بیشتر مطالعات بر مکمل ویتامین D متمرکز شده‌اند که اثرات محافظتی بالقوه آن را تأیید می‌کنند [109,110,111]. سطح بالای سرمی 25-هیدروکسی ویتامین D با کاهش نرخ بروز سرطان پستان در زنان پیش‌یائسه و پس‌یائسه مرتبط است [110,112]. افزایش بیان گیرنده‌های ویتامین D نیز با کاهش نرخ مرگ‌ومیر ناشی از سرطان پستان همراه بوده است [113]. با این حال، نیاز به ارزیابی بیشتر وجود دارد زیرا داده‌ها در این زمینه همچنان ناسازگار هستند [108,114].

۳.۲.۷. قرار گرفتن در معرض نور مصنوعی نور مصنوعی در شب (ALAN) اخیراً با افزایش خطر سرطان پستان مرتبط دانسته شده است. علت احتمالی این ارتباط می‌تواند اختلال در ریتم ملاتونین و تغییرات اپی‌ژنتیک ناشی از آن باشد [115]. مطالعات تاکنون نشان داده‌اند که افزایش قرارگیری در معرض ALAN با خطر به‌طور قابل توجهی بیشتر سرطان پستان نسبت به افراد با قرارگیری کمتر مرتبط است [116]. با این حال، داده‌ها در مورد استفاده بیش از حد از دستگاه‌های الکترونیکی LED و افزایش خطر سرطان پستان ناکافی بوده و نیازمند بررسی بیشتر هستند، زیرا برخی نتایج متناقض‌اند [116].

۳.۲.۸. مصرف غذاهای فرآوری‌شده/رژیم غذایی طبق گزارش سازمان جهانی بهداشت (WHO)، گوشت‌های بسیار فرآوری‌شده به‌عنوان سرطان‌زای گروه ۱ طبقه‌بندی شده‌اند که می‌توانند خطر بدخیمی‌های دستگاه گوارش و همچنین سرطان پستان را افزایش دهند. مشاهدات مشابهی در مورد مصرف بیش از حد چربی‌های اشباع گزارش شده است [117]. غذاهای فوق‌فرآوری‌شده سرشار از سدیم، چربی و قند هستند که در نهایت منجر به چاقی می‌شوند؛ چاقی نیز به‌عنوان یکی دیگر از عوامل خطر سرطان پستان شناخته می‌شود [118]. مشاهده شده است که افزایش ۱۰٪ مصرف غذاهای فوق‌فرآوری‌شده در رژیم غذایی با افزایش ۱۱٪ خطر سرطان پستان مرتبط است [118]. در مقابل، رژیم غذایی غنی از سبزیجات، میوه‌ها، حبوبات، غلات کامل و پروتئین‌های کم‌چرب با کاهش خطر سرطان پستان همراه است [119]. به‌طور کلی، رژیمی که شامل غذاهای حاوی مقادیر بالای PUFA-3، ویتامین D، فیبر، فولات و فیتواستروژن باشد می‌تواند در پیشگیری از سرطان پستان مفید باشد [120]. علاوه بر این، کاهش مصرف PUFA-6 و چربی‌های اشباع توصیه می‌شود. مطالعات آزمایشگاهی و حیوانی نیز نشان داده‌اند که ترکیبات خاص موجود در چای سبز می‌توانند اثرات ضدسرطانی داشته باشند که در مورد سرطان پستان نیز بررسی شده است [121]. خواص مشابهی در مورد کورکومینوئیدهای مشتق‌شده از زردچوبه و همچنین سولفورافان (SFN) مشاهده شده است [122,123].

۳.۲.۹. قرار گرفتن در معرض مواد شیمیایی قرارگیری مزمن در معرض مواد شیمیایی می‌تواند با تأثیر بر ریزمحیط تومور، تغییرات اپی‌ژنتیک و القای رویدادهای سرطان‌زا، سرطان‌زایی پستان را تسهیل کند [124]. زنانی که به‌طور مزمن در معرض مواد شیمیایی هستند احتمال بیشتری برای ابتلا به سرطان پستان دارند و این احتمال با مدت زمان قرارگیری افزایش می‌یابد [125]. تعداد قابل توجهی از مواد شیمیایی به‌عنوان عوامل بالقوه سرطان‌زای پستان مطرح شده‌اند؛ تاکنون DDT و PCB بیشتر در زمینه سرطان پستان بررسی شده‌اند زیرا قرارگیری زودهنگام در معرض این مواد رشد غدد پستانی را مختل می‌کند [126,127]. همچنین ارتباط بالقوه‌ای در مورد قرارگیری بیشتر در معرض هیدروکربن‌های آروماتیک چندحلقه‌ای (PAH)، الیاف مصنوعی، حلال‌های آلی، مه روغن و حشره‌کش‌ها مشاهده شده است [128].

۳.۲.۱۰. سایر داروها سایر داروهایی که ممکن است به‌عنوان عوامل خطر بالقوه برای سرطان پستان مطرح شوند شامل آنتی‌بیوتیک‌ها، داروهای ضدافسردگی، استاتین‌ها، داروهای ضد فشار خون (مانند مسدودکننده‌های کانال کلسیم و مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین II)، و همچنین داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) از جمله آسپرین و ایبوپروفن هستند [129,130,131,132,133].

۴. طبقه‌بندی سرطان پستان

۴.۱. طبقه‌بندی بافت‌شناسی (Histological Classification) سرطان‌های پستان مهاجم (IBC) طیف وسیعی از تومورها را شامل می‌شوند که از نظر تظاهر بالینی، رفتار و مورفولوژی متفاوت هستند. سازمان جهانی بهداشت (WHO) دست‌کم ۱۸ نوع بافت‌شناسی مختلف سرطان پستان را متمایز کرده است [134].

سرطان پستان مهاجم بدون نوع خاص (NST) که پیش‌تر به‌عنوان کارسینوم مجرای مهاجم شناخته می‌شد، شایع‌ترین زیرگروه است (۴۰–۸۰٪) [135]. این نوع به‌طور پیش‌فرض زمانی تشخیص داده می‌شود که تومور در هیچ‌یک از انواع بافت‌شناسی خاص قرار نگیرد [134]. حدود ۲۵٪ از سرطان‌های پستان مهاجم الگوهای رشد و ویژگی‌های سیتولوژیک متمایزی دارند و بنابراین به‌عنوان زیرگروه‌های خاص شناخته می‌شوند (مانند کارسینوم لوبولار مهاجم، توبولار، موسینوس A، موسینوس B، نورواندوکرین) [136].

طبقه‌بندی مولکولی

مستقل از زیرگروه‌های بافت‌شناسی، سرطان پستان مهاجم را می‌توان بر اساس سطح بیان ژن‌های mRNA به زیرگروه‌های مولکولی تقسیم کرد. در سال ۲۰۰۰، Perou و همکاران در نمونه‌ای از ۳۸ سرطان پستان، چهار زیرگروه مولکولی را از داده‌های بیان ژنی میکروآرایه شناسایی کردند: لومینال، غنی‌شده با HER2، بازال-مانند، و پستان طبیعی-مانند [137]. مطالعات بعدی گروه لومینال را به دو زیرگروه (لومینال A و B) تقسیم کردند [138,139]. زیرگروه پستان طبیعی-مانند بعدها کنار گذاشته شد زیرا تصور می‌شود که ناشی از آلودگی نمونه با غدد پستانی طبیعی باشد. در پروژه اطلس ژنوم سرطان (TCGA)، بیش از ۳۰۰ تومور اولیه در سطح DNA، RNA و پروتئین به‌طور کامل پروفایل شدند و در گروه‌های زیستی همگن ترکیب شدند. خوشه‌بندی اجماعی چهار زیرگروه اصلی سرطان پستان را بر اساس سطح بیان ژن‌های mRNA تأیید کرد (لومینال A، لومینال B، غنی‌شده با HER2، و بازال-مانند) [140]. علاوه بر این، زیرگروه پنجم—سرطان پستان claudin-low—در سال ۲۰۰۷ در یک تحلیل یکپارچه از تومورهای پستان انسان و موش کشف شد [141].

در سال ۲۰۰۹، Parker و همکاران امضای ۵۰ ژنی برای تعیین زیرگروه‌ها توسعه دادند که به PAM50 معروف است و می‌تواند با دقت ۹۳٪ سرطان پستان را در زیرگروه‌های اصلی ذاتی طبقه‌بندی کند [142]. PAM50 اکنون به‌طور بالینی در سراسر جهان با استفاده از NanoString nCounter® پیاده‌سازی شده است که اساس تست Prosigna® محسوب می‌شود. Prosigna® آزمون PAM50 را با اطلاعات بالینی ترکیب می‌کند تا خطر عود دوردست را در زنان یائسه با سرطان پستان اولیه مثبت گیرنده هورمونی، گره منفی یا گره مثبت ارزیابی کند و به‌عنوان ابزاری روزانه برای تعیین نیاز به شیمی‌درمانی کمکی استفاده می‌شود [143,144,145].

۴.۲. سرطان پستان لومینال سرطان‌های پستان لومینال تومورهای مثبت گیرنده استروژن (ER) هستند که تقریباً ۷۰٪ از کل موارد سرطان پستان در جمعیت‌های غربی را تشکیل می‌دهند [146]. اغلب سرطان‌های لومینال به‌صورت سرطان پستان مهاجم بدون زیرگروه خاص (NST) ظاهر می‌شوند، اما گاهی به کارسینوم لوبولار مهاجم، توبولار، کریبریفرم مهاجم، موسینوس و کارسینوم میکروپاپیلاری مهاجم تمایز می‌یابند [147,148]. دو فرآیند زیستی اصلی—مسیرهای مرتبط با تکثیر و مسیرهای تنظیم‌شده لومینال—تومورهای لومینال را به زیرگروه‌های لومینال A و B با پیامدهای بالینی متفاوت تقسیم می‌کنند.

  • لومینال A: با حضور گیرنده استروژن (ER) و/یا گیرنده پروژسترون (PR) و عدم حضور HER2 مشخص می‌شود. در این زیرگروه، فاکتورهای رونویسی ER ژن‌هایی را فعال می‌کنند که بیان آن‌ها برای اپی‌تلیوم لومینال پوشاننده مجاری پستانی مشخص است [149,150]. همچنین بیان ژن‌های مرتبط با تکثیر سلولی در این زیرگروه پایین است [151]. از نظر بالینی، این تومورها درجه پایین، رشد آهسته و بهترین پیش‌آگهی را دارند.

  • لومینال B: در مقایسه با زیرگروه A، درجه بالاتر و پیش‌آگهی ضعیف‌تر دارد. این تومورها ER مثبت هستند و ممکن است PR منفی و/یا HER2 مثبت باشند. علاوه بر این، بیان ژن‌های مرتبط با تکثیر (مانند MKI67 و AURKA) در آن‌ها بالا است [152,153,154]. این زیرگروه بیان پایین‌تری از ژن‌ها یا پروتئین‌های معمول اپی‌تلیوم لومینال مانند PR [150,155] و FOXA1 [146,156] دارد، اما بیان ER مشابه زیرگروه A است [157]. ER در هر دو زیرگروه A و B به‌طور مشابه بیان می‌شود و برای تمایز بیماری‌های لومینال از غیرلومینال استفاده می‌شود.

۴.۳. سرطان پستان غنی‌شده با HER2 گروه غنی‌شده با HER2 حدود ۱۰–۱۵٪ از سرطان‌های پستان را تشکیل می‌دهد. این زیرگروه با بیان بالای HER2 و عدم حضور گیرنده‌های ER و PR مشخص می‌شود. این نوع عمدتاً ژن‌ها و پروتئین‌های مرتبط با تکثیر (مانند ERBB2/HER2 و GRB7) را بیان می‌کند، نه خوشه‌های ژنی و پروتئینی لومینال یا بازال [154,156,157]. علاوه بر این، در زیرگروه غنی‌شده با HER2 شواهدی از جهش‌زایی ناشی از APOBEC3B وجود دارد. APOBEC3B زیرگروهی از آنزیم‌های APOBEC سیتیدین دآمیناز است که باعث سوگیری جهش‌های سیتوزین می‌شود و منبع خوشه‌های جهشی است [158,159,160].

سرطان‌های غنی‌شده با HER2 سریع‌تر از سرطان‌های لومینال رشد می‌کنند و پیش از معرفی درمان‌های هدفمند HER2 بدترین پیش‌آگهی را داشتند. نکته مهم این است که زیرگروه غنی‌شده با HER2 مترادف با سرطان پستان HER2 مثبت بالینی نیست، زیرا بسیاری از تومورهای ER مثبت/HER2 مثبت در گروه لومینال B قرار می‌گیرند. علاوه بر این، حدود ۳۰٪ از تومورهای غنی‌شده با HER2 بر اساس روش‌های IHC و/یا FISH به‌عنوان HER2 منفی بالینی طبقه‌بندی می‌شوند [161].

 

۴.۴. سرطان پستان بازال-مانند/سه‌گانه منفی (TNBC) سرطان پستان سه‌گانه منفی مجموعه‌ای ناهمگون از سرطان‌های پستان است که با منفی بودن گیرنده‌های ER، PR و HER2 مشخص می‌شود. این نوع حدود ۲۰٪ از کل سرطان‌های پستان را تشکیل می‌دهد. TNBC در زنان زیر ۴۰ سال و زنان آفریقایی-آمریکایی شایع‌تر است [161]. اکثریت (حدود ۸۰٪) سرطان‌های پستان ناشی از جهش ژنی BRCA1 از نوع TNBC هستند، در حالی که ۱۱–۱۶٪ از کل TNBC دارای جهش‌های ژنی BRCA1 یا BRCA2 هستند. TNBC تمایل به تهاجمی بودن زیستی دارد و اغلب با پیش‌آگهی ضعیف‌تر همراه است [162]. شایع‌ترین بافت‌شناسی در TNBC کارسینوم مجرای نفوذی است، اما ممکن است به‌صورت سرطان‌های شبه‌مدولاری با نفوذ لنفوسیتی برجسته، سرطان‌های متاپلاستیک با تمایز سلول‌های سنگفرشی یا دوکی، و انواع نادر مانند کارسینوم آدنوئید کیستیک (AdCC) نیز ظاهر شود [163,164,165].

اصطلاحات بازال-مانند و TNBC به‌طور متناوب استفاده شده‌اند؛ با این حال، همه TNBCها از نوع بازال نیستند. در پروفایل بیان ژنی، TNBCها می‌توانند به شش زیرگروه تقسیم شوند: بازال-مانند (BL1 و BL2)، مزانشیمی (M)، شبه‌سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSL)، ایمنی‌مدولاسیون (IM)، گیرنده آندروژن لومینال (LAR)، و گروه نامشخص (UNS) [166,167]. با این حال، اهمیت بالینی این زیرگروه‌بندی هنوز روشن نیست و تحقیقات بیشتری برای تعیین تأثیر آن بر تصمیمات درمانی TNBC لازم است [168].

۴.۵. سرطان پستان Claudin-Low سرطان‌های پستان Claudin-Low تومورهایی با پیش‌آگهی ضعیف هستند که عمدتاً ER منفی، PR منفی و HER2 منفی‌اند. این تومورها حدود ۷–۱۴٪ از کل سرطان‌های پستان مهاجم را تشکیل می‌دهند [147]. تفاوتی در نرخ بقا میان تومورهای Claudin-Low و سایر زیرگروه‌های با پیش‌آگهی ضعیف (لومینال B، غنی‌شده با HER2 و بازال-مانند) مشاهده نشده است. این زیرگروه با بیان پایین ژن‌های دخیل در چسبندگی سلول-سلول مانند Claudin 3، 4 و 7، اوکلودین و E-کادهرین مشخص می‌شود. علاوه بر این، این تومورها بیان بالای ژن‌های مرتبط با گذار اپی‌تلیال-مزانشیمی (EMT) و الگوهای بیان ژنی مشابه سلول‌های بنیادی دارند [169,170]. همچنین، تومورهای CL نفوذ قابل توجهی از سلول‌های ایمنی و استرومایی نشان می‌دهند [171]. به دلیل وضعیت کمتر تمایزیافته و اثر پیشگیرانه فاکتور رونویسی مرتبط با EMT یعنی ZEB1، تومورهای CL اغلب از نظر ژنومی پایدار هستند [172,173].

۴.۶. طبقه‌بندی بر اساس نشانگرهای جایگزین (Surrogate Markers Classification) در عمل بالینی، پرسش کلیدی تمایز میان بیمارانی است که از درمان‌های خاص سود می‌برند یا نمی‌برند. با استفاده از آزمون‌های مولکولی، بیماران بیشتری می‌توانند از شیمی‌درمانی کمکی بی‌نیاز شوند، اما این آزمون‌ها هزینه‌های قابل توجهی دارند. بنابراین، زیرگروه‌های جایگزین بر اساس مورفولوژی پاتولوژیک و نشانگرهای ایمنوهیستوشیمیایی (IHC) رایج به‌عنوان ابزاری برای طبقه‌بندی خطر و هدایت درمان کمکی استفاده می‌شوند [174]. ترکیب نشانگرهای پاتولوژیک معمولی ER، PR و HER2 برای طبقه‌بندی تومورها به زیرگروه‌های ذاتی به کار می‌رود [175]. ارزیابی نیمه‌کمی Ki-67 و PR برای تعیین دقیق‌تر زیرگروه لومینال مفید است [176,177]. علاوه بر این، ارزیابی سیتوکراتین 5/6 و گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی برای شناسایی سرطان پستان بازال-مانند در میان TNBC استفاده می‌شود [178].

در دستورالعمل‌های St. Gallen سال ۲۰۱۳، طبقه‌بندی جایگزین مبتنی بر IHC برای تصمیم‌گیری بالینی توصیه شد [179]. با این حال، این نشانگرهای IHC تنها جایگزین هستند و نمی‌توانند زیرگروه ذاتی هر سرطان را تعیین کنند؛ نرخ ناسازگاری میان نشانگرهای IHC و آزمون‌های مبتنی بر ژن تا ۳۰٪ گزارش شده است [180].

۴.۷. طبقه‌بندی کمیته مشترک آمریکایی سرطان (AJCC) ابزار پایه برای برآورد پیش‌آگهی بیماران مبتلا به سرطان پستان، سیستم مرحله‌بندی AJCC است که شامل درجه‌بندی، نشانگرهای ایمنوهیستوشیمی و پیشرفت آناتومیک بیماری می‌شود. از زمان تأسیس در سال ۱۹۷۷، کمیته مشترک آمریکایی سرطان (AJCC) یک سیستم مرحله‌بندی بین‌المللی پذیرفته‌شده منتشر کرده است که بر اساس یافته‌های آناتومیک شامل اندازه تومور (T)، وضعیت غدد لنفاوی (N) و متاستاز (M) بنا شده است. با این حال، پروفایل بیان ژنی چندین زیرگروه مولکولی سرطان پستان را شناسایی کرده است [181]. ویرایش هشتم دفترچه مرحله‌بندی AJCC (۲۰۱۸) یک سیستم مرحله‌بندی پیش‌آگهی جدید برای سرطان پستان معرفی کرده است که علاوه بر ویژگی‌های آناتومیک، عوامل زیستی را نیز در نظر می‌گیرد [182]. این عوامل—ER، PR، HER2، درجه‌بندی و آزمون‌های چندژنی—در عمل برای تعریف پیش‌آگهی توصیه می‌شوند [183,184].

رایج‌ترین سیستم درجه‌بندی بافت‌شناسی سرطان پستان، اصلاح Elston-Ellis [185] از سیستم Scarff-Bloom-Richardson [186] است که به‌عنوان سیستم درجه‌بندی Nottingham نیز شناخته می‌شود. درجه تومور با ارزیابی ویژگی‌های مورفولوژیک تعیین می‌شود: (الف) تشکیل توبول‌ها، (ب) شمارش میتوز، (ج) تغییرپذیری و اندازه و شکل هسته‌های سلولی. برای هر ویژگی امتیازی بین ۱ (مطلوب‌ترین) تا ۳ (نامطلوب‌ترین) اختصاص داده می‌شود. درجه ۱ با امتیاز ترکیبی بین ۳ تا ۵، درجه ۲ با امتیاز ترکیبی ۶ یا ۷، و درجه ۳ با امتیاز ترکیبی ۸ یا ۹ مطابقت دارد.

علاوه بر درجه‌بندی و نشانگرها، آزمون‌های چندژنی تجاری اطلاعات پیش‌آگهی اضافی ارائه می‌دهند که برای گنجاندن در ویرایش هشتم AJCC مناسب هستند. آزمون ۲۱ ژنی Oncotype DX® که با RT-PCR ارزیابی می‌شود، تنها آزمونی بود که به‌طور کافی بررسی و در سیستم مرحله‌بندی گنجانده شد. این آزمون در مرحله‌بندی بیماران با تومورهای مثبت گیرنده هورمونی، HER2 منفی، گره لنفاوی منفی و کمتر از ۵ سانتی‌متر ارزشمند است. بیمارانی که نتیجه آزمون (امتیاز عود) کمتر از ۱۱ داشتند، بقای بدون بیماری عالی در ۶٫۹ سال با نرخ ۹۸٫۶٪ تنها با درمان غدد درون‌ریز داشتند [187]. بنابراین، شیمی‌درمانی سیستمیک کمکی می‌تواند در بیماران با آزمون چندژنی کم‌خطر به‌طور ایمن حذف شود [188].

دفترچه مرحله‌بندی AJCC شامل گروه مرحله پاتولوژیک و مرحله بالینی است. گروه مرحله پیش‌آگهی بالینی باید در تمام بیماران در ارزیابی اولیه پیش از هرگونه درمان سیستمیک استفاده شود. مرحله‌بندی بالینی از اطلاعات آناتومیک TNM، درجه‌بندی و بیان این سه نشانگر استفاده می‌کند. هنگامی که بیماران تحت جراحی برداشت تومور اولیه قرار می‌گیرند، اطلاعات آناتومیک پس از برداشت همراه با یافته‌های نشانگرهای پیش‌درمانی منجر به گروه مرحله پیش‌آگهی پاتولوژیک نهایی می‌شود.

به‌روزرسانی اخیر مرحله‌بندی سرطان پستان با نشانگرهای زیستی پیش‌بینی نتایج را در مقایسه با مرحله‌بندی‌های قبلی که تنها بر ویژگی‌های آناتومیک بیماری متکی بودند، بهبود بخشید. مطالعات اعتبارسنجی شامل بازبینی پایگاه داده SEER (n = 209,304، سال‌های ۲۰۱۰–۲۰۱۴) و پایگاه داده مرکز سرطان MD Anderson دانشگاه تگزاس (n = 3327، سال‌های درمان ۲۰۰۷–۲۰۱۳) بر اساس ویرایش هشتم دفترچه AJCC اطلاعات پیش‌آگهی دقیق‌تر را اثبات کردند [189,190].

 

۵. نشانگرهای پیش‌آگهی

۵.۱. گیرنده استروژن (ER) گیرنده استروژن یک عامل تشخیصی مهم است زیرا تقریباً ۷۰–۷۵٪ از کارسینوم‌های پستان مهاجم با افزایش قابل توجه بیان ER مشخص می‌شوند [191,192]. در عمل کنونی، اندازه‌گیری بیان ER هم در تومورهای مهاجم اولیه و هم در ضایعات عودکننده الزامی است. این اقدام برای انتخاب بیمارانی که بیشترین سود را از اجرای درمان غدد درون‌ریز خواهند برد ضروری است—عمدتاً تعدیل‌کننده‌های انتخابی گیرنده استروژن، تنظیم‌کننده‌های خالص گیرنده استروژن یا مهارکننده‌های نسل سوم آروماتاز [193].

اگرچه تشخیص تغییر بیان ER به‌ویژه در انتخاب درمان مناسب اهمیت دارد، بیان ER همچنین می‌تواند یک عامل پیش‌بینی‌کننده باشد—بیمارانی با بیان بالای ER معمولاً نتایج بالینی بهتری دارند [194]. رابطه‌ای میان بیان ER و سابقه خانوادگی سرطان پستان مشاهده شده است که کاربرد ER را به‌عنوان یک نشانگر تشخیصی سرطان پستان به‌ویژه در موارد خطر خانوادگی تسهیل می‌کند [195]. علاوه بر این، Konan و همکاران گزارش کردند که بیان ERα-36 می‌تواند یکی از اهداف بالقوه در سرطان‌های PR مثبت و همزمان یک نشانگر پیش‌آگهی باشد [196].

 

۵.۲. گیرنده پروژسترون (PR) گیرنده پروژسترون در بیش از ۵۰٪ بیماران مبتلا به سرطان پستان ER مثبت به‌طور قابل توجهی بیان می‌شود، در حالی که در بیماران ER منفی به‌ندرت مشاهده می‌شود [197]. بیان PR توسط ER تنظیم می‌شود، بنابراین مقادیر فیزیولوژیک PR اطلاعاتی درباره مسیر عملکردی ER ارائه می‌دهد [197]. با این حال، هر دو گیرنده ER و PR به‌طور فراوان در سلول‌های سرطان پستان بیان می‌شوند و هر دو به‌عنوان نشانگرهای تشخیصی و پیش‌آگهی سرطان پستان (به‌ویژه موارد ER مثبت) در نظر گرفته می‌شوند [198]. بیان بالاتر PR با بقای کلی بهتر، زمان طولانی‌تر تا عود بیماری و زمان بیشتر تا شکست درمان یا پیشرفت بیماری مرتبط است، در حالی که سطح پایین PR معمولاً با سیر تهاجمی‌تر بیماری و پیش‌آگهی ضعیف‌تر همراه است [199]. بنابراین، مدیریت مطلوب بیماران مبتلا به سرطان پستان به ارزیابی بیان PR وابسته است. با این وجود، ارزش پیش‌بینی‌کننده PR همچنان بحث‌برانگیز باقی مانده است [200].

۵.۳. گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی ۲ (HER2) بیان HER2 در حدود ۱۵–۲۵٪ سرطان‌های پستان مشاهده می‌شود و وضعیت آن در انتخاب مدیریت مناسب بیماران مبتلا به سرطان پستان اهمیت اساسی دارد؛ بیان بیش‌ازحد HER2 یکی از نخستین رویدادها در سرطان‌زایی پستان است [201]. علاوه بر این، HER2 نرخ تشخیص سرطان‌های متاستاتیک یا عودکننده را از ۵۰٪ به بیش از ۸۰٪ افزایش می‌دهد [202]. سطح سرمی HER2 به‌عنوان یک نشانگر امیدوارکننده در زمان واقعی برای حضور یا عود تومور در نظر گرفته می‌شود [203]. تقویت HER2 منجر به فعال‌سازی بیش‌ازحد مسیرهای سیگنال‌دهی سرطان‌زا می‌شود که رشد کنترل‌نشده سلول‌های سرطانی را به‌دنبال دارد و با نتایج بالینی ضعیف‌تر در سرطان‌های HER2 مثبت مرتبط است [204]. بیان بیش‌ازحد HER2 همچنین با دوره کوتاه‌تر بدون بیماری [205] و همچنین نوع بافت‌شناسی، وضعیت پاتولوژیک سرطان و تعداد گره‌های لنفاوی دارای سلول‌های سرطانی متاستاتیک ارتباط دارد [205].

۵.۴. آنتی‌ژن Ki-67 پروتئین Ki-67 یک نشانگر سلولی تکثیر است و شاخص تکثیر Ki-67 یک نشانگر عالی برای ارائه اطلاعات درباره تکثیر سلول‌های سرطانی، به‌ویژه در سرطان پستان محسوب می‌شود. فعالیت‌های تکثیری تعیین‌شده توسط Ki-67 میزان تهاجمی بودن سرطان را همراه با پاسخ به درمان و زمان عود بیماری منعکس می‌کنند [206]. بنابراین، Ki-67 در انتخاب درمان مناسب و پیگیری‌های احتمالی به‌دلیل عود اهمیت دارد. با این حال، به‌دلیل محدودیت‌های اعتبار تحلیلی ایمنوهیستوشیمی Ki-67، سطح بیان Ki-67 باید با احتیاط در تصمیمات درمانی قطعی در نظر گرفته شود. Ki-67 همچنین می‌تواند یک عامل پیش‌آگهی بالقوه باشد؛ طبق یک متاآنالیز از ۶۸ مطالعه شامل ۱۲٬۱۵۵ بیمار، بیان بیش‌ازحد Ki-67 با نتایج بالینی ضعیف‌تر بیماران مرتبط است [207]. بیان بالای Ki-67 همچنین نرخ بقای پایین‌تر بیماران مبتلا به سرطان پستان را منعکس می‌کند [208]. گمانه‌زنی‌هایی وجود دارد که Ki-67 می‌تواند به‌عنوان یک نشانگر پیش‌بینی‌کننده بالقوه در نظر گرفته شود، اما داده‌ها در این زمینه همچنان محدود و متناقض هستند.

 

۵.۵. Mib1 شاخص تکثیر Mib1 (آنتی‌بادی علیه Ki-67) یک نشانگر تشخیصی قابل اعتماد سرطان پستان است، مشابه Ki-67. کاهش سطح بیان هر دو Mib1 و Ki-67 با پاسخ خوب بیماران مبتلا به سرطان پستان به درمان پیش‌عملی مرتبط است [209]. سطح Mib1 در بیمارانی با جهش‌های همزمان p53 به‌طور قابل توجهی بیشتر است [210]. ارزیابی Mib1 به‌ویژه در موارد نمونه‌برداری‌های کوچک که برای ارزیابی شاخص میتوز یا بخش فاز S مناسب نیستند، مفید است [211].

۵.۶. E-Cadherin E-Cadherin یک پروتئین حیاتی در فرآیند گذار اپی‌تلیال-مزانشیمی (EMT) است؛ از دست دادن بیان آن منجر به تغییر تدریجی به فنوتیپ مزانشیمی می‌شود که با افزایش خطر متاستاز همراه است. کاربرد E-Cadherin به‌عنوان یک نشانگر سرطان پستان هنوز مورد بحث است، اما برخی تحقیقات نشان داده‌اند که بیان آن با ویژگی‌های مختلف سرطان پستان مانند اندازه تومور، مرحله TNM یا وضعیت غدد لنفاوی مرتبط است [212]. کاهش یا حتی از دست دادن کامل بیان E-Cadherin می‌تواند در تعیین زیرگروه بافت‌شناسی سرطان پستان مفید باشد [213,214]. سطح E-Cadherin به‌نظر نمی‌رسد در ارزیابی نرخ بقای بیماران امیدوارکننده باشد، اما برخی گزارش‌ها نشان داده‌اند که سطح بالاتر E-Cadherin با نرخ بقای کوتاه‌تر در بیماران مبتلا به کارسینوم مهاجم پستان مرتبط بوده است [213,215]. کاهش بیان E-Cadherin با متاستاز غدد لنفاوی ارتباط مثبت دارد [216].

۵.۷. RNAهای حلقوی در گردش (CircRNAs) RNAهای حلقوی در گردش (circRNAs) به گروه RNAهای غیرکدکننده تعلق دارند و اخیراً نشان داده شده است که در چندین ویژگی کلیدی سرطان‌زایی پستان از جمله آپوپتوز، افزایش تکثیر و پتانسیل بالاتر متاستاز نقش حیاتی دارند [217]. یکی از circRNAهای به‌طور جامع توصیف‌شده و عمدتاً اختصاصی سرطان پستان، circFBXW7 است که به‌عنوان یک نشانگر تشخیصی بالقوه و ابزار درمانی برای بیماران مبتلا به سرطان پستان سه‌گانه منفی (TNBC) پیشنهاد شده است. همچنین hsa_circ_0072309 که به‌طور فراوان در بیماران سرطان پستان بیان می‌شود، معمولاً با نرخ بقای ضعیف‌تر مرتبط است [218]. Has_circ_0001785 نیز به‌عنوان یک نشانگر تشخیصی امیدوارکننده برای سرطان پستان در نظر گرفته می‌شود [219]. تعداد قابل توجهی از circRNAها در طول سرطان‌زایی پستان دچار اختلال می‌شوند؛ بیان آن‌ها ممکن است افزایش یابد (مانند has_circ_103110، circDENND4C) یا کاهش یابد (مانند has_circ_006054، circ-Foxo3) [220]. علاوه بر این، circRNAهای خاص در انواع مختلف سرطان پستان مانند TNBC، HER2 مثبت و ER مثبت گزارش شده‌اند [221]. اخیراً نشان داده شد که تعامل میان circRNAها و microRNAها—به‌ویژه در محور پسارونویسی Cx43/has_circ_0077755/miR-182—می‌تواند آغاز سرطان پستان و همچنین پیش‌آگهی بعدی را پیش‌بینی کند. پروتئین غشایی Cx43 مسئول هموستاز اپی‌تلیال است که ارتباط بین‌سلولی را میان‌جی‌گری می‌کند و از دست دادن آن محورهای پسارونویسی را در آغاز سرطان پستان مختل می‌سازد [222].

 

۵.۸. P53 جهش‌های از دست‌دادن عملکرد در ژن TP53 (P53) در بسیاری از انواع سرطان‌ها از جمله استئوسارکوما، لوسمی، تومورهای مغزی، کارسینوم‌های قشر آدرنال و سرطان‌های پستان یافت شده‌اند [223,224]. پروتئین P53 برای هموستاز طبیعی سلولی و حفظ ژنوم حیاتی است و با میانجی‌گری پاسخ‌های استرس سلولی شامل توقف چرخه سلولی، آپوپتوز، ترمیم DNA و پیری سلولی عمل می‌کند [225]. جهش خاموش‌کننده ژن P53 در مراحل اولیه پیشرفت سرطان آشکار است. در سرطان پستان، شیوع جهش‌های TP53 در حدود ۸۰٪ بیماران مبتلا به TNBC و ۱۰٪ بیماران مبتلا به لومینال A مشاهده می‌شود [226].

مطالعات متعددی نقش پیش‌آگهی جهش‌های از دست‌دادن عملکرد p53 در سرطان پستان را نشان داده‌اند [227,228]. با این حال، جهش‌های missense می‌توانند ویژگی‌های p53 را تغییر دهند و نه تنها منجر به از دست دادن عملکرد نوع وحشی شوند، بلکه فعالیت‌های جدیدی نیز کسب کنند (gain of function) [229]. وضعیت IHC p53 به‌عنوان یک عامل پیش‌آگهی خاص در TNBC پیشنهاد شده است و ویژگی‌ای است که TNBC را به دو زیرگروه متمایز تقسیم می‌کند: زیرگروه TN شبیه پستان طبیعی p53 منفی، و زیرگروه بازال-مانند p53 مثبت با بقای کلی ضعیف‌تر [230,231,232]. با این حال، شواهد کافی برای استفاده از وضعیت جهشی ژن p53 یا پروتئین اندازه‌گیری‌شده با ایمنوهیستوشیمی در تعیین پیش‌آگهی استاندارد بیماران سرطان پستان وجود ندارد [233].

 

۵.۹. میکروRNA (miRNA) میکروRNAها (miRNA) یک کلاس اصلی از مولکول‌های RNA غیرکدکننده درون‌زا (۱۹–۲۵ نوکلئوتید) هستند که نقش‌های تنظیمی در مسیرهای متعدد دارند [234]. برخی miRNAها با توسعه، پیشرفت و پاسخ تومور به درمان مرتبط هستند [235]. مطالعات متعددی miRNAهای بیان‌شده غیرطبیعی را به‌عنوان نشانگرهای زیستی در نمونه‌های بافتی سرطان پستان بررسی کرده‌اند. طبق یک متاآنالیز توسط Adhami و همکاران، دو miRNA (miRNA-21 و miRNA-210) به‌طور مداوم افزایش بیان داشتند و شش miRNA (miRNA-145، miRNA-139-5p، miRNA-195، miRNA-99a، miRNA-497، و miRNA-205) به‌طور مداوم کاهش بیان داشتند [236].

افزایش بیان miRNA-21 در بافت‌های TNBC مشاهده شد و با افزایش تهاجم و تکثیر سلول‌های TNBC و همچنین کاهش بیان PTEN مرتبط بود [237]. به‌طور مشابه، بیان بالای miRNA-210 با تکثیر تومور، تهاجم و نرخ بقای ضعیف‌تر در بیماران سرطان پستان مرتبط است [238,239].

miRNA-145 یک عامل ضدسرطان است که خاصیت مهار مهاجرت و تکثیر سلول‌های سرطان پستان را از طریق تنظیم بیان TGF-β1 دارد [240]. با این حال، miRNA-145 در پلاسما و تومورهای بیماران سرطان پستان کاهش یافته است [241]. به‌طور مشابه، miRNA-139-5p و miRNA-195 فعالیت سرکوبگر تومور در انواع مختلف سرطان دارند [242,243].

با این وجود، تحقیقات بالینی بیشتری بر روی این miRNAها لازم است تا بتوان آن‌ها را به‌عنوان نشانگرهای بیماری‌ویژه قابل تکرار با سطح بالای اختصاصیت و حساسیت مورد استفاده قرار داد.

 

۵.۱۰. ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAMs) ماکروفاژها به دلیل اثرات ایمنی‌تنظیمی شناخته می‌شوند و بر اساس فنوتیپ خود به دو حالت M1 یا M2 تقسیم می‌شوند [244,245]. ماکروفاژهای M1 IL-12 و فاکتور نکروز تومور ترشح می‌کنند که اثرات ضد میکروبی و ضد توموری دارند. در مقابل، ماکروفاژهای M2 سیتوکین‌هایی مانند IL-10، گیرنده آنتاگونیست نوع II برای IL-1 و گیرنده فریبنده IL-1 تولید می‌کنند. بنابراین، ماکروفاژهای با فنوتیپ M1 با سیر مطلوب بیماری مرتبط هستند، در حالی که فنوتیپ M2 با پیامدهای نامطلوب همراه است؛ احتمالاً از طریق ایمنوسوپریشن و ترویج آنژیوژنز، تکثیر و تهاجم سلول‌های توموری [246,247]. در ادبیات علمی، ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAMs) بیشتر با ماکروفاژهای M2 مرتبط دانسته می‌شوند که رشد و متاستاز تومور را تقویت می‌کنند.

در سرطان پستان، مطالعات نشان داده‌اند که تراکم TAMها با وضعیت گیرنده‌های هورمونی، مرحله بیماری، درجه بافت‌شناسی، متاستاز غدد لنفاوی و تهاجم عروقی مرتبط است [248,249,250,251]. طبق یک متاآنالیز توسط Zhao و همکاران، تراکم بالای TAMها با بقای کلی و بقای بدون بیماری مرتبط بود [252].

در مقابل، ماکروفاژهای قطبی‌شده M1 با پیش‌آگهی مطلوب در انواع سرطان‌ها مرتبط هستند [253,254,255]. در سرطان پستان، تراکم بالای ماکروفاژهای M1 پیش‌بینی‌کننده بقای بهتر در بیماران با فنوتیپ HER2+ بوده و می‌تواند یک نشانگر پیش‌آگهی بالقوه باشد [256].

با این حال، مطالعات بیشتری برای روشن شدن نقش ماکروفاژها در زیست‌شناسی سرطان پستان و بررسی نقش توزیع درون‌توموری و انتخاب نشانگرهای سطحی مورد نیاز است.

 

۵.۱۱. مدل‌های مبتنی بر التهاب پاسخ‌های التهابی و ایمنی میزبان در تومور و ریزمحیط آن اجزای حیاتی در توسعه و پیشرفت سرطان هستند [257]. پاسخ التهابی سیستمیک ناشی از تومور منجر به تغییرات در سلول‌های سفید خون محیطی می‌شود [258]. بنابراین، ارتباط میان سلول‌های التهابی خون محیطی می‌تواند به‌عنوان روشی در دسترس و زودهنگام برای پیش‌بینی پیش‌آگهی بیماران مورد استفاده قرار گیرد. مطالعات اخیر نقش پیش‌بینی‌کننده نسبت‌های سلول‌های التهابی مانند نسبت نوتروفیل به لنفوسیت (NLR)، نسبت لنفوسیت به مونوسیت (LMR) و نسبت پلاکت به لنفوسیت (PLR) را در پیش‌آگهی انواع سرطان‌ها گزارش کرده‌اند [258,259,260,261].

 

۵.۱۱.۱. نسبت نوتروفیل به لنفوسیت (NLR) در یک مطالعه گسترده بر روی ۲۷٬۰۳۱ بیمار سرطانی، Proctor و همکاران ارزش پیش‌آگهی NLR را تحلیل کرده و ارتباط قابل توجهی میان NLR و بقای بیماران در انواع سرطان‌ها از جمله سرطان پستان یافتند [262]. شواهدی از نقش لنفوسیت‌ها در ایمنی‌نظارتی سرطان پستان وجود دارد [263,264]. در مقابل، نوتروفیل‌ها فعالیت سیتولیتیک لنفوسیت‌ها را سرکوب کرده و منجر به افزایش آنژیوژنز، رشد و پیشرفت تومور می‌شوند [265].

Azab و همکاران نخستین بار گزارش کردند که NLR پیش از شیمی‌درمانی یک عامل مستقل برای مرگ‌ومیر بلندمدت است و آن را با سن و اندازه تومور در سرطان پستان مرتبط دانستند [266]. در یک متاآنالیز اخیر توسط Guo و همکاران بر روی ۱۷٬۰۷۹ نفر، سطح بالای NLR با بقای کلی ضعیف‌تر و همچنین بقای بدون بیماری در بیماران سرطان پستان مرتبط بود. علاوه بر این، گزارش شد که ارتباط میان NLR و بقای کلی در بیماران TNBC قوی‌تر از بیماران HER2 مثبت است [267].

 

۵.۱۱.۲. نسبت لنفوسیت به مونوسیت (LMR) ارتباط نسبت لنفوسیت به مونوسیت (LMR) با پیش‌آگهی بیماران در چندین سرطان گزارش شده است [268,269]. لنفوسیت‌ها با القای مرگ سیتوتوکسیک سلول‌ها و مهار تکثیر تومور فعالیت ضدتوموری دارند [270]، در حالی که مونوسیت‌ها در تومورزایی نقش دارند، از جمله تمایز به TAMها [246,247,271]. در ریزمحیط تومور، سیتوکین‌ها و رادیکال‌های آزاد ترشح‌شده توسط مونوسیت‌ها و ماکروفاژها با آنژیوژنز، تهاجم سلول‌های توموری و متاستاز مرتبط هستند [271].

یک متاآنالیز که اثر پیش‌آگهی LMR را بررسی کرد نشان داد که سطح پایین LMR با بقای کلی کوتاه‌تر در جمعیت‌های آسیایی، بیماران TNBC و بیماران با مراحل غیرمتاستاتیک و مختلط مرتبط است [272]. علاوه بر این، سطح بالای LMR با بقای بدون بیماری مطلوب‌تر در بیماران سرطان پستان تحت شیمی‌درمانی نئوادجوانت مرتبط بود [273].

 

۵.۱۱.۳. نسبت پلاکت به لنفوسیت (PLR) شمارش بالای پلاکت با پیش‌آگهی ضعیف در چندین نوع سرطان مرتبط بوده است [274,275,276]. پلاکت‌ها حاوی مولکول‌های پیش‌التهابی و سیتوکین‌ها (مانند P-selectin، CD40L و اینترلوکین‌های IL-1، IL-3 و IL-6) و همچنین بسیاری از سیتوکین‌های ضدالتهابی هستند. آنژیوژنز و رشد تومور ممکن است توسط ترشح فاکتور رشد مشتق‌شده از پلاکت، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی، فاکتور رشد تبدیل‌کننده بتا و فاکتور پلاکتی ۴ تحریک شود [277,278,279].

یک مطالعه متاآنالیز با بررسی ۵۵۴۲ بیمار سرطان پستان اهمیت پیش‌آگهی PLR را مورد بررسی قرار داد. سطح بالای PLR با پیش‌آگهی ضعیف (بقای کلی و بقای بدون بیماری) مرتبط بود، هرچند ارزش پیش‌آگهی آن برای زیرگروه‌های مولکولی سرطان پستان تعیین نشد. با این حال، ارتباطی میان PLR و ویژگی‌های کلینیکوپاتولوژیک تومور از جمله مرحله بیماری، متاستاز غدد لنفاوی و متاستاز دوردست یافت شد [280]. در همان متاآنالیز، تفاوتی در بروز سطح بالای PLR میان وضعیت HER2 مشاهده شد [280]، در حالی که مطالعات دیگر تفاوت‌هایی میان وضعیت گیرنده‌های ER یا PR گزارش کردند [281,282].

۵.۱۱.۳. نسبت پلاکت به لنفوسیت (PLR) شمارش بالای پلاکت با پیش‌آگهی ضعیف در چندین نوع سرطان مرتبط بوده است [274,275,276]. پلاکت‌ها حاوی مولکول‌های پیش‌التهابی و سیتوکین‌ها (مانند P-selectin، CD40L و اینترلوکین‌های IL-1، IL-3 و IL-6) و همچنین بسیاری از سیتوکین‌های ضدالتهابی هستند. آنژیوژنز و رشد تومور ممکن است توسط ترشح فاکتور رشد مشتق‌شده از پلاکت، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی، فاکتور رشد تبدیل‌کننده بتا و فاکتور پلاکتی ۴ تحریک شود [277,278,279].

یک مطالعه متاآنالیز با بررسی ۵۵۴۲ بیمار سرطان پستان اهمیت پیش‌آگهی PLR را مورد بررسی قرار داد. سطح بالای PLR با پیش‌آگهی ضعیف (بقای کلی و بقای بدون بیماری) مرتبط بود، هرچند ارزش پیش‌آگهی آن برای زیرگروه‌های مولکولی سرطان پستان تعیین نشد. با این حال، ارتباطی میان PLR و ویژگی‌های کلینیکوپاتولوژیک تومور از جمله مرحله بیماری، متاستاز غدد لنفاوی و متاستاز دوردست یافت شد [280]. در همان متاآنالیز، تفاوتی در بروز سطح بالای PLR میان وضعیت HER2 مشاهده شد [280]، در حالی که مطالعات دیگر تفاوت‌هایی میان وضعیت گیرنده‌های ER یا PR گزارش کردند [281,282].

۶. راهبردهای درمانی

۶.۱. جراحی دو نوع اصلی روش جراحی برای برداشت بافت‌های سرطانی پستان وجود دارد: ۱. جراحی حفظ پستان (BCS) – که با نام‌های ماستکتومی جزئی/بخشی، لامپکتومی، برداشت موضعی وسیع یا کوادرانتکتومی نیز شناخته می‌شود. این روش امکان برداشت بافت سرطانی را با حفظ همزمان بافت سالم پستان فراهم می‌کند و اغلب با تکنیک‌های جراحی پلاستیک موسوم به آنکوپلاستی همراه است. ۲. ماستکتومی – برداشت کامل پستان که معمولاً با بازسازی فوری پستان همراه است.

برداشت غدد لنفاوی درگیر شامل بیوپسی غدد لنفاوی نگهبان (SLNB) و برداشت غدد لنفاوی آگزیلاری (ALND) است. اگرچه BCS به‌طور کلی برای بیماران سودمندتر به نظر می‌رسد، اما بسیاری از بیماران درمان‌شده با این روش در نهایت نیاز به ماستکتومی کامل پیدا می‌کنند [283]. با این حال، استفاده از BCS معمولاً با نتایج زیبایی‌شناختی بهتر، کاهش بار روانی بیمار و کاهش تعداد عوارض پس از عمل همراه است [284]. دستورالعمل‌های انجمن اروپایی انکولوژی پزشکی (ESMO) برای بیماران مبتلا به سرطان پستان اولیه، انتخاب درمان را وابسته به اندازه تومور، امکان‌پذیری جراحی، فنوتیپ بالینی و تمایل بیمار به حفظ پستان می‌دانند [285].

 

۶.۲. شیمی‌درمانی شیمی‌درمانی یک درمان سیستمیک برای سرطان پستان است و می‌تواند به‌صورت نئوادجوانت (پیش‌عملی) یا ادجوانت (پس‌عملی) انجام شود. انتخاب مناسب‌ترین نوع درمان بر اساس ویژگی‌های تومور پستان فردی‌سازی می‌شود؛ شیمی‌درمانی همچنین ممکن است در سرطان پستان ثانویه استفاده شود.

  • شیمی‌درمانی نئوادجوانت برای سرطان‌های پستان پیشرفته موضعی، سرطان‌های التهابی، کوچک‌سازی تومورهای بزرگ برای امکان BCS یا در تومورهای کوچک با زیرگروه‌های مولکولی با پیش‌آگهی ضعیف (مانند HER2 یا TNBC) استفاده می‌شود. این روش می‌تواند به شناسایی عوامل پیش‌آگهی و پیش‌بینی پاسخ کمک کند و به‌صورت وریدی یا خوراکی ارائه شود.

  • درمان فعلی شامل استفاده همزمان از ۲–۳ داروی زیر است: کربوپلاتین، سیکلوفسفامید، ۵-فلوئورواوراسیل/کاپسیتابین، تاکسان‌ها (پاکلیتاکسل، دکتاکسل)، و آنتراسیکلین‌ها (دوکسوروبیسین، اپیروبیسین). انتخاب داروی مناسب اهمیت زیادی دارد زیرا زیرگروه‌های مختلف سرطان پستان پاسخ متفاوتی به شیمی‌درمانی پیش‌عملی نشان می‌دهند [286]. شیمی‌درمانی پیش‌عملی از نظر اثربخشی با شیمی‌درمانی پس‌عملی قابل مقایسه است [287].

اگرچه شیمی‌درمانی مؤثر در نظر گرفته می‌شود، استفاده از آن اغلب منجر به بروز عوارض جانبی متعددی می‌شود، از جمله: ریزش مو، تهوع/استفراغ، اسهال، زخم‌های دهانی، خستگی، افزایش حساسیت به عفونت‌ها، سرکوب مغز استخوان همراه با لکوسوپنی و آنمی، کبودی یا خونریزی آسان. عوارض کمتر شایع شامل کاردیومیوپاتی، نوروپاتی، سندرم دست-پا، اختلال عملکردهای ذهنی هستند. در زنان جوان، اختلالات چرخه قاعدگی و مشکلات باروری نیز ممکن است رخ دهد.

نوع خاصی از شیمی‌درمانی به نام الکتروشیمی‌درمانی وجود دارد که می‌تواند در بیماران مبتلا به سرطان پستان منتشرشده به پوست استفاده شود، هرچند هنوز نسبتاً نادر بوده و در بیشتر کلینیک‌ها در دسترس نیست.

 

۶.۳. پرتودرمانی (Radiation Therapy) پرتودرمانی یک درمان موضعی برای سرطان پستان است که معمولاً پس از جراحی و/یا شیمی‌درمانی انجام می‌شود. هدف آن نابودی کامل سلول‌های سرطانی باقی‌مانده و کاهش احتمال عود سرطان پستان است. همچنین پرتودرمانی در موارد سرطان پستان متاستاتیک یا غیرقابل برداشت نیز مفید است [288]. انتخاب نوع پرتودرمانی به نوع جراحی قبلی یا وضعیت بالینی خاص بستگی دارد؛ رایج‌ترین تکنیک‌ها شامل پرتودرمانی پستان (همیشه پس از BCS)، پرتودرمانی دیواره قفسه سینه (معمولاً پس از ماستکتومی)، و Breast Boost (افزایش دوز پرتودرمانی در بستر تومور به‌عنوان مکمل پرتودرمانی پستان پس از BCS) هستند.

انواع پرتودرمانی پستان عبارتند از: ۱. پرتودرمانی حین عمل (IORT) ۲. پرتودرمانی سه‌بعدی تطبیقی (3D-CRT) ۳. پرتودرمانی با شدت تعدیل‌شده (IMRT) ۴. براکی‌تراپی (پرتودرمانی داخلی در مقابل روش‌های خارجی فوق)

عوارض شایع پرتودرمانی شامل تحریک و تیرگی پوست ناحیه تحت درمان، خستگی و لنفوادم است. با این حال، پرتودرمانی به‌طور قابل توجهی با بهبود نرخ بقای کلی بیماران و کاهش خطر عود مرتبط است [289].

 

۶.۴. درمان غددی (هورمونی) درمان هورمونی می‌تواند به‌صورت نئوادجوانت یا ادجوانت در بیماران با زیرگروه مولکولی لومینال سرطان پستان استفاده شود؛ همچنین در موارد عود یا متاستاز سرطان پستان مؤثر است. از آنجا که بیان گیرنده‌های استروژن (ER) در بیماران سرطان پستان بسیار شایع است، مسدودسازی آن‌ها از طریق درمان هورمونی یکی از روش‌های درمانی رایج محسوب می‌شود. هدف درمان هورمونی کاهش سطح استروژن یا جلوگیری از تحریک سلول‌های سرطانی پستان توسط استروژن است.

  • داروهای مسدودکننده ER شامل تعدیل‌کننده‌های انتخابی گیرنده استروژن (SERMs) مانند تاموکسیفن و تورميفن و تخریب‌کننده‌های انتخابی گیرنده استروژن (SERDs) مانند فولواسترانت هستند.

  • درمان‌هایی که سطح استروژن را کاهش می‌دهند شامل مهارکننده‌های آروماتاز (AIs) مانند لتروزول، آناستروزول و اگزمستان می‌باشند [290,291].

  • در زنان پیش‌یائسه، سرکوب تخمدان از طریق اووفورکتومی، آنالوگ‌های هورمون آزادکننده لوتئینیزه یا برخی داروهای شیمی‌درمانی نیز مؤثر است [292].

با این حال، حدود ۵۰٪ از سرطان‌های پستان مثبت گیرنده هورمونی در طول درمان به‌تدریج مقاوم به درمان هورمونی می‌شوند [293]. ترکیب درمان هورمونی با شیمی‌درمانی با کاهش نرخ مرگ‌ومیر در بیماران سرطان پستان همراه است [294].

 

۶.۵. درمان بیولوژیک (Targeted Therapy) درمان بیولوژیک یا هدفمند می‌تواند در هر مرحله از درمان سرطان پستان ارائه شود—پیش از جراحی به‌عنوان نئوادجوانت یا پس از جراحی به‌عنوان ادجوانت. این درمان در بیماران مبتلا به سرطان پستان HER2 مثبت بسیار رایج است؛ داروهای اصلی شامل تراستوزوماب، پرتوزوماب، تراستوزوماب دروکستکان، لاپاتینیب و نراتینیب هستند [295–299]. علاوه بر این، اثربخشی مهارکننده‌های آنژیوژنز مانند آنتی‌بادی مونوکلونال ضد VEGF انسانی نوترکیب (rhuMAb VEGF) یا بواسیزوماب همچنان در حال بررسی است [300].

در سرطان پستان لومینال HER2 منفی:

  • زنان پیش‌یائسه بیشتر اِورولیموس (مهارکننده TOR) همراه با اگزمستان دریافت می‌کنند.

  • زنان پس‌یائسه اغلب مهارکننده‌های CDK4–6 مانند پالبو‌سیکلیب یا ریبو‌سیکلیب را همزمان با درمان هورمونی دریافت می‌کنند [301–303].

  • داروهای ابما‌سیکلیب و اورولیموس نیز در سرطان پستان HER2 منفی و ER مثبت کاربرد دارند [304,305].

  • آتزولیزوماب در سرطان پستان سه‌گانه منفی تأیید شده است، در حالی که دنوزوماب در موارد متاستاز استخوانی مورد استفاده قرار می‌گیرد [306–308].

۷. نتیجه‌گیری در این مرور، هدف ما خلاصه‌سازی و به‌روزرسانی دانش موجود درباره سرطان پستان با تأکید بر اپیدمیولوژی، عوامل خطر، طبقه‌بندی، نشانگرهای پیش‌آگهی و راهبردهای درمانی موجود بود. از آنجا که میزان ابتلا و مرگ‌ومیر ناشی از سرطان پستان طی دهه‌های اخیر به‌طور قابل توجهی افزایش یافته است، نیاز فوری به ارائه مؤثرترین روش‌های پیشگیری وجود دارد؛ به‌ویژه با توجه به اینکه عوامل خطر قابل تغییر می‌توانند در کاهش بروز سرطان پستان نقش کلیدی داشته باشند. تاکنون ماموگرافی و سونوگرافی رایج‌ترین روش‌های غربالگری بوده‌اند که امکان تشخیص زودهنگام سرطان پستان را فراهم می‌کنند. جستجوی مداوم برای نشانگرهای پیش‌آگهی و اهداف درمان‌های بیولوژیک بالقوه به‌طور قابل توجهی در بهبود مدیریت و نتایج بالینی بیماران مبتلا به سرطان پستان نقش داشته است.

 

مشارکت نویسندگان مفهوم‌سازی: A.F., R.S. و A.S.; مرور انتقادی منابع: S.Ł., M.C., A.F., J.B., R.S., A.S.; نگارش—آماده‌سازی پیش‌نویس اولیه: M.C., A.F.; نگارش—بازبینی و ویرایش: S.Ł., M.C., A.F., J.B., R.S., A.S.; نظارت: R.S. تمام نویسندگان نسخه منتشرشده مقاله را خوانده و با آن موافقت کرده‌اند.

تأمین مالی این پژوهش هیچ‌گونه حمایت مالی خارجی دریافت نکرده است.

تعارض منافع نویسندگان اعلام می‌کنند که هیچ‌گونه تعارض منافع ندارند.

پاورقی‌ها یادداشت ناشر: MDPI در خصوص ادعاهای قضایی در نقشه‌های منتشرشده و وابستگی‌های نهادی بی‌طرف باقی می‌ماند.

 

منابع

  • 1.Hanahan D., Weinberg R.A. The Hallmarks of Cancer. Cell. 2000;100:57–70. doi: 10.1016/S0092-8674(00)81683-9. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 2.Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J. Clin. 2021;71:209–249. doi: 10.3322/caac.21660. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 3.Duggan C., Dvaladze A., Rositch A.F., Ginsburg O., Yip C., Horton S., Rodriguez R.C., Eniu A., Mutebi M., Bourque J., et al. The Breast Health Global Initiative 2018 Global Summit on Improving Breast Healthcare Through Resource-Stratified Phased Implementation: Methods and overview. Cancer. 2020;126:2339–2352. doi: 10.1002/cncr.32891. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 4.World Health Organization . Global Health Estimates 2016: Disease Burden by Cause, Age, Sex, by Country and by Region, 2000–2016. World Health Organization; Geneva, Switzerland: 2018. [(accessed on 9 July 2021)]. Available online: https://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/esti-mates/en/index1.html. [Google Scholar]
  • 5.Ferlay J., Ervik M., Lam F., Colombet M., Mery L., Piñeros M., Znaor A., Soerjomataram I., Bray F. Global Cancer Obser-Vatory: Cancer Today. International Agency for Research on Cancer; Lyon, France: 2020. [(accessed on 9 July 2021)]. Available online: https://gco.iarc.fr/today. [Google Scholar]
  • 6.DeSantis C.E., Fedewa S.A., Sauer A.G., Kramer J.L., Smith R.A., Jemal A. Breast cancer statistics, 2015: Convergence of incidence rates between black and white women. CA A Cancer J. Clin. 2015;66:31–42. doi: 10.3322/caac.21320. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 7.Sharma R. Global, regional, national burden of breast cancer in 185 countries: Evidence from GLOBOCAN 2018. Breast Cancer Res. Treat. 2021;187:557–567. doi: 10.1007/s10549-020-06083-6. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 8.Ginsburg O., Bray F., Coleman M., Vanderpuye V., Eniu A., Kotha S.R., Sarker M., Huong T.T., Allemani C., Dvaladze A., et al. The global burden of women’s cancers: A grand challenge in global health. Lancet. 2016;389:847–860. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31392-7. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 9.Vostakolaei F.A., Karim-Kos H.E., Janssen-Heijnen M.L.G., Visser O., Verbeek A.L.M., Kiemeney L. The validity of the mortality to incidence ratio as a proxy for site-specific cancer survival. Eur. J. Public Health. 2010;21:573–577. doi: 10.1093/eurpub/ckq120. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 10.Sankaranarayanan R., Swaminathan R., Brenner H., Chen K., Chia K.S., Chen J.-G., Law S.C., Ahn Y.-O., Xiang Y.B., Yeole B.B., et al. Cancer survival in Africa, Asia, and Central America: A population-based study. Lancet Oncol. 2010;11:165–173. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70335-3. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 11.Sharma R. Breast cancer incidence, mortality and mortality-to-incidence ratio (MIR) are associated with human development, 1990–2016: Evidence from Global Burden of Disease Study 2016. Breast Cancer. 2019;26:428–445. doi: 10.1007/s12282-018-00941-4. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 12.Ferlay J., Laversanne M., Ervik M., Lam F., Colombet M., Mery L., Piñeros M., Znaor A., Soerjomataram I., Bray F. International Agency for Research on Cancer; Lyon, France: 2020. [(accessed on 9 July 2021)]. Global Cancer Observatory: Cancer Tomorrow. Available online: https://gco.iarc.fr/tomorrow. [Google Scholar]
  • 13.Porter P. Westernizing Women’s Risks? Breast Cancer in Lower-Income Countries. N. Engl. J. Med. 2008;358:213–216. doi: 10.1056/NEJMp0708307. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 14.Key T.J., Appleby P.N., Reeves G.K., Travis R.C., Alberg A.J., Barricarte A., Berrino F., Krogh V., Sieri S., Brinton L.A., et al. Sex hormones and risk of breast cancer in premenopausal women: A collaborative reanalysis of individual participant data from seven prospective studies. Lancet Oncol. 2013;14:1009–1019. doi: 10.1016/s1470-2045(13)70301-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 15.Folkerd E., Dowsett M. Sex hormones and breast cancer risk and prognosis. Breast. 2013;22:S38–S43. doi: 10.1016/j.breast.2013.07.007. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 16.Zhang X., Tworoger S., Eliassen A.H., Hankinson S.E. Postmenopausal plasma sex hormone levels and breast cancer risk over 20 years of follow-up. Breast Cancer Res. Treat. 2013;137:883–892. doi: 10.1007/s10549-012-2391-z. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 17.Key T., Appleby P., Barnes I., Reeves G. The Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group Endogenous Sex Hormones and Breast Cancer in Postmenopausal Women: Reanalysis of Nine Prospective Studies. J. Natl. Cancer Inst. 2002;94:606–616. doi: 10.1093/jnci/94.8.606. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 18.Giordano S.H. Breast cancer in men. N. Engl. J. Med. 2018;378:2311–2320. doi: 10.1056/NEJMra1707939. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 19.Benz C.C. Impact of aging on the biology of breast cancer. Crit. Rev. Oncol. 2008;66:65–74. doi: 10.1016/j.critrevonc.2007.09.001. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 20.Siegel R., Ma J., Zou Z., Jemal A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J. Clin. 2014;64:9–29. doi: 10.3322/caac.21208. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 21.McGuire A., Brown J.A.L., Malone C., McLaughlin R., Kerin M.J. Effects of Age on the Detection and Management of Breast Cancer. Cancers. 2015;7:908–929. doi: 10.3390/cancers7020815. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 22.Stat Bite: Lifetime Probability among Females of Dying of Cancer. JNCI J. Natl. Cancer Inst. 2004;96:1311–1321. doi: 10.1093/jnci/96.11.818. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 23.Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer Familial breast cancer: Collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986 women without the disease. Lancet. 2001;358:1389–1399. doi: 10.1016/S0140-6736(01)06524-2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 24.Shiyanbola O.O., Arao R.F., Miglioretti D.L., Sprague B.L., Hampton J.M., Stout N.K., Kerlikowske K., Braithwaite D., Buist D.S., Egan K.M., et al. Emerging Trends in Family History of Breast Cancer and Associated Risk. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2017;26:1753–1760. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-17-0531. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 25.Baglia M.L., Tang M.-T.C., Malone K.E., Porter P., Li C.I. Family History and Risk of Second Primary Breast Cancer after In Situ Breast Carcinoma. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2018;27:315–320. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-17-0837. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 26.Brewer H.R., Jones M.E., Schoemaker M.J., Ashworth A., Swerdlow A.J. Family history and risk of breast cancer: An analysis accounting for family structure. Breast Cancer Res. Treat. 2017;165:193–200. doi: 10.1007/s10549-017-4325-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 27.Wu H.C., Do C., Andrulis I.L., John E.M., Daly M.B., Buys S.S., Chung W.K., Knight J.A., Bradbury A.R., Keegan T.H.M., et al. Breast cancer family history and allele-specific DNA methylation in the legacy girls study. Epigenetics. 2018;13:240–250. doi: 10.1080/15592294.2018.1435243. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 28.Elik A., Acar M., Erkul C.M., Gunduz E., Gunduz M. Relationship of Breast Cancer with Ovarian Cancer. Concise Rev. Mol. Pathol. Breast Cancer. 2015:87–202. doi: 10.5772/59682. [DOI] [Google Scholar]
  • 29.Shiovitz S., Korde L.A. Genetics of breast cancer: A topic in evolution. Ann. Oncol. 2015;26:1291–1299. doi: 10.1093/annonc/mdv022. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 30.Shahbandi A., Nguyen H.D., Jackson J.G. TP53 Mutations and Outcomes in Breast Cancer: Reading beyond the Headlines. Trends Cancer. 2020;6:98–110. doi: 10.1016/j.trecan.2020.01.007. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 31.Corso G., Veronesi P., Sacchini V., Galimberti V. Prognosis and outcome in CDH1-mutant lobular breast cancer. Eur. J. Cancer Prev. 2018;27:237–238. doi: 10.1097/CEJ.0000000000000405. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 32.Corso G., Intra M., Trentin C., Veronesi P., Galimberti V. CDH1 germline mutations and hereditary lobular breast cancer. Fam. Cancer. 2016;15:215–219. doi: 10.1007/s10689-016-9869-5. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 33.Kechagioglou P., Papi R.M., Provatopoulou X., Kalogera E., Papadimitriou E., Grigoropoulos P., Nonni A., Zografos G., Kyriakidis D.A., Gounaris A. Tumor suppressor PTEN in breast cancer: Heterozygosity, mutations and protein expression. Anticancer. Res. 2014;34:1387–1400. [PubMed] [Google Scholar]
  • 34.Chen J., Lindblom A. Germline mutation screening of the STK11/LKB1 gene in familial breast cancer with LOH on 19p. Clin. Genet. 2001;57:394–397. doi: 10.1034/j.1399-0004.2000.570511.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 35.Renwick A., The Breast Cancer Susceptibility Collaboration (UK) Thompson D., Seal S., Kelly P., Chagtai T., Ahmed M., North B., Jayatilake H., Barfoot R., et al. ATM mutations that cause ataxia-telangiectasia are breast cancer susceptibility alleles. Nat. Genet. 2006;38:873–875. doi: 10.1038/ng1837. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 36.Rahman N., The Breast Cancer Susceptibility Collaboration (UK) Seal S., Thompson D., Kelly P., Renwick A., Elliott A., Reid S., Spanova K., Barfoot R., et al. PALB2, which encodes a BRCA2-interacting protein, is a breast cancer susceptibility gene. Nat. Genet. 2006;39:165–167. doi: 10.1038/ng1959. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 37.Seal S., The Breast Cancer Susceptibility Collaboration (UK) Thompson D., Renwick A., Elliott A., Kelly P., Barfoot R., Chagtai T., Jayatilake H., Ahmed M., et al. Truncating mutations in the Fanconi anemia J gene BRIP1 are low-penetrance breast cancer susceptibility alleles. Nat. Genet. 2006;38:1239–1241. doi: 10.1038/ng1902. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 38.Meijers-Heijboer H., Ouweland A.V.D., Klijn J., Wasielewski M., De Snoo A., Oldenburg R., Hollestelle A., Houben M., Crepin E., Van Veghel-Plandsoen M., et al. Low-penetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2*1100delC in noncarriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. Nat. Genet. 2002;31:55–59. doi: 10.1038/ng879. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 39.Park D.J., Lesueur F., Nguyen-Dumont T., Pertesi M., Odefre F., Hammet F., Neuhausen S.L., John E.M., Andrulis I.L., Terry M.B., et al. Rare mutations in XRCC2 increase the risk of breast cancer. Am. J. Hum. Genet. 2012;90:734–739. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.02.027. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 40.Thompson D. Cancer Incidence in BRCA1 Mutation Carriers. J. Natl. Cancer Inst. 2002;94:1358–1365. doi: 10.1093/jnci/94.18.1358. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 41.Hoskins L.M., Roy K., Peters J.A., Loud J.T., Greene M.H. Disclosure of positive BRCA1/2-mutation status in young couples: The journey from uncertainty to bonding through partner support. Fam. Syst. Health. 2008;26:296–316. doi: 10.1037/a0012914. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 42.Børresen-Dale A.-L. TP53and breast cancer. Hum. Mutat. 2003;21:292–300. doi: 10.1002/humu.10174. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 43.Heitzer E., Lax S., Lafer I., Müller S.M., Pristauz G., Ulz P., Jahn S., Högenauer C., Petru E., Speicher M.R., et al. Multiplex genetic cancer testing identifies pathogenic mutations in TP53 and CDH1in a patient with bilateral breast and endometrial adenocarcinoma. BMC Med. Genet. 2013;14:129. doi: 10.1186/1471-2350-14-129. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 44.Fusco N., Sajjadi E., Venetis K., Gaudioso G., Lopez G., Corti C., Rocco E.G., Criscitiello C., Malapelle U., Invernizzi M. PTEN Alterations and Their Role in Cancer Management: Are We Making Headway on Precision Medicine? Genes. 2020;11:719. doi: 10.3390/genes11070719. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 45.Angeli D., Salvi S., Tedaldi G. Genetic Predisposition to Breast and Ovarian Cancers: How Many and Which Genes to Test? Int. J. Mol. Sci. 2020;21:1128. doi: 10.3390/ijms21031128. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 46.Foretová L., Navrátilová M., Svoboda M., Vašíčková P., Hrabincová E.S., Házová J., Kleiblová P., Kleibl Z., Macháčková E., Palácová M., et al. Recommendations for Preventive Care for Women with Rare Genetic Cause of Breast and Ovarian Cancer. Klin. Onkol. 2019;32:6–13. doi: 10.14735/amko2019S6. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 47.Hu Z.-Y., Liu L., Xie N., Lu J., Liu Z., Tang Y., Wang Y., Yang J., Ouyang Q. Germline PALB2 Mutations in Cancers and Its Distinction from Somatic PALB2 Mutations in Breast Cancers. Front. Genet. 2020;11:829. doi: 10.3389/fgene.2020.00829. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 48.Cantor S.B., Guillemette S. Hereditary breast cancer and the BRCA1-associated FANCJ/BACH1/BRIP1. Future Oncol. 2011;7:253–261. doi: 10.2217/fon.10.191. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 49.Rainville I., Hatcher S., Rosenthal E., Larson K., Bernhisel R., Meek S., Gorringe H., Mundt E., Manley S. High risk of breast cancer in women with biallelic pathogenic variants in CHEK2. Breast Cancer Res. Treat. 2020;180:503–509. doi: 10.1007/s10549-020-05543-3. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 50.Kluźniak W., The Polish Hereditary Breast Cancer Consortium. Wokołorczyk D., Rusak B., Huzarski T., Gronwald J., Stempa K., Rudnicka H., Kashyap A., Dębniak T., et al. Inherited variants in XRCC2 and the risk of breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2019;178:657–663. doi: 10.1007/s10549-019-05415-5. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 51.Hill D.A., Prossnitz E.R., Royce M., Nibbe A. Temporal trends in breast cancer survival by race and ethnicity: A population-based cohort study. PLoS ONE. 2019;14:e0224064. doi: 10.1371/journal.pone.0224064. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 52.Yedjou C.G., Sims J.N., Miele L., Noubissi F., Lowe L., Fonseca D.D., Alo R.A., Payton M., Tchounwou P.B. Health and Racial Disparity in Breast Cancer. Adv. Exp. Med. Biol. 2019;1152:31–49. doi: 10.1007/978-3-030-20301-6_3. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 53.ACS . American Cancer Society (2016) Breast Cancer Facts & Figures, 2015–2016. American Cancer Society; Atlanta, GA, USA: 2016. [Google Scholar]
  • 54.Bernstein L. Epidemiology of Endocrine-Related Risk Factors for Breast Cancer. J. Mammary Gland. Biol. Neoplasia. 2002;7:3–15. doi: 10.1023/A:1015714305420. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 55.Albrektsen G., Heuch I., Hansen S., Kvåle G. Breast cancer risk by age at birth, time since birth and time intervals between births: Exploring interaction effects. Br. J. Cancer. 2004;92:167–175. doi: 10.1038/sj.bjc.6602302. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 56.Husby A., Wohlfahrt J., Øyen N., Melbye M. Pregnancy duration and breast cancer risk. Nat. Commun. 2018;9:4255. doi: 10.1038/s41467-018-06748-3. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 57.Innes K.E., Byers T.E. Preeclampsia and Breast Cancer Risk. Epidemiology. 1999;10:722–732. doi: 10.1097/00001648-199911000-00013. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 58.Reeves G.K., Kan S.-W., Key T., Tjønneland A., Olsen A., Overvad K., Peeters P.H., Clavel-Chapelon F., Paoletti X., Berrino F., et al. Breast cancer risk in relation to abortion: Results from the EPIC study. Int. J. Cancer. 2006;119:1741–1745. doi: 10.1002/ijc.22001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 59.Ursin G., Bernstein L., Lord S.J., Karim R., Deapen D., Press M.F., Daling J.R., Norman S.A., Liff J.M., Marchbanks P.A., et al. Reproductive factors and subtypes of breast cancer defined by hormone receptor and histology. Br. J. Cancer. 2005;93:364–371. doi: 10.1038/sj.bjc.6602712. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 60.Orgéas C.C., Hall P., Rosenberg L.U., Czene K. The influence of menstrual risk factors on tumor characteristics and survival in postmenopausal breast cancer. Breast Cancer Res. 2008;10:R107. doi: 10.1186/bcr2212. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 61.Titus-Ernstoff L., Longnecker M., Newcomb P.A., Dain B., Greenberg E.R., Mittendorf R., Stampfer M., Willett W. Menstrual factors in relation to breast cancer risk. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 1998;7:783–789. [PubMed] [Google Scholar]
  • 62.Checka C.M., Chun J.E., Schnabel F.R., Lee J., Toth H. The Relationship of Mammographic Density and Age: Implications for Breast Cancer Screening. Am. J. Roentgenol. 2012;198:W292–W295. doi: 10.2214/AJR.10.6049. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 63.Kim E.Y., Chang Y., Ahn J., Yun J., Park Y.L., Park C.H., Shin H., Ryu S. Mammographic breast density, its changes, and breast cancer risk in premenopausal and postmenopausal women. Cancer. 2020;126:4687–4696. doi: 10.1002/cncr.33138. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 64.Duffy S.W., Morrish O.W., Allgood P.C., Black R., Gillan M.G., Willsher P., Cooke J., Duncan K.A., Michell M.J., Dobson H.M., et al. Mammographic density and breast cancer risk in breast screening assessment cases and women with a family history of breast cancer. Eur. J. Cancer. 2017;88:48–56. doi: 10.1016/j.ejca.2017.10.022. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 65.Schacht D.V., Yamaguchi K., Lai J., Kulkarni K., Sennett C.A., Abe H. Importance of a Personal History of Breast Cancer as a Risk Factor for the Development of Subsequent Breast Cancer: Results from Screening Breast MRI. Am. J. Roentgenol. 2014;202:289–292. doi: 10.2214/AJR.13.11553. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 66.Hartmann L.C., Sellers T.A., Frost M.H., Lingle W.L., Degnim A.C., Ghosh K., Vierkant R., Maloney S.D., Pankratz V.S., Hillman D.W., et al. Benign Breast Disease and the Risk of Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 2005;353:229–237. doi: 10.1056/NEJMoa044383. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 67.Dyrstad S.W., Yan Y., Fowler A.M., Colditz G.A. Breast cancer risk associated with benign breast disease: Systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res. Treat. 2015;149:569–575. doi: 10.1007/s10549-014-3254-6. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 68.Wang J., Costantino J.P., Tan-Chiu E., Wickerham D.L., Paik S., Wolmark N. Lower-Category Benign Breast Disease and the Risk of Invasive Breast Cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2004;96:616–620. doi: 10.1093/jnci/djhs105. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 69.Ng J., Shuryak I. Minimizing second cancer risk following radiotherapy: Current perspectives. Cancer Manag. Res. 2014;7:1–11. doi: 10.2147/CMAR.S47220. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 70.Zhang Q., Liu J., Ao N., Yu H., Peng Y., Ou L., Zhang S. Secondary cancer risk after radiation therapy for breast cancer with different radiotherapy techniques. Sci. Rep. 2020;10:1220. doi: 10.1038/s41598-020-58134-z. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 71.Ng A.K., Travis L.B. Radiation therapy and breast cancer risk. J. Natl. Compr. Cancer Netw. 2009;7:1121–1128. doi: 10.6004/jnccn.2009.0073. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 72.Bartelink H., Horiot J.-C., Poortmans P., Struikmans H., Bogaert W.V.D., Barillot I., Fourquet A., Borger J., Jager J., Hoogenraad W., et al. Recurrence Rates after Treatment of Breast Cancer with Standard Radiotherapy with or without Additional Radiation. N. Engl. J. Med. 2001;345:1378–1387. doi: 10.1056/NEJMoa010874. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 73.Hoover R.N., Hyer M., Pfeiffer R.M., Adam E., Bond B., Cheville A.L., Colton T., Hartge P., Hatch E., Herbst A.L., et al. Adverse Health Outcomes in Women Exposed In Utero to Diethylstilbestrol. N. Engl. J. Med. 2011;365:1304–1314. doi: 10.1056/NEJMoa1013961. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 74.Verloop J., Van Leeuwen F.E., Helmerhorst T.J.M., Van Boven H.H., Rookus M.A. Cancer risk in DES daughters. Cancer Causes Control. 2010;21:999–1007. doi: 10.1007/s10552-010-9526-5. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 75.Hilakivi-Clarke L. Maternal exposure to diethylstilbestrol during pregnancy and increased breast cancer risk in daughters. Breast Cancer Res. 2014;16:208. doi: 10.1186/bcr3649. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 76.Palmer J.R. Prenatal Diethylstilbestrol Exposure and Risk of Breast Cancer. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2006;15:1509–1514. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-06-0109. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 77.Narod S.A. Hormone replacement therapy and the risk of breast cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2011;8:669–676. doi: 10.1038/nrclinonc.2011.110. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 78.Vinogradova Y., Coupland C., Hippisley-Cox J. Use of hormone replacement therapy and risk of breast cancer: Nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ. 2020;371:m3873. doi: 10.1136/bmj.m3873. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 79.Steingart A., Cotterchio M., Kreiger N., Sloan M. Antidepressant medication use and breast cancer risk: A case-control study. Int. J. Epidemiol. 2003;32:961–966. doi: 10.1093/ije/dyg155. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 80.Wernli K.J., Ms J.M.H., Trentham-Dietz A., Newcomb P.A. Antidepressant medication use and breast cancer risk. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2009;18:284–290. doi: 10.1002/pds.1719. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 81.Lawlor D.A. Systematic review of the epidemiologic and trial evidence of an association between antidepressant medication and breast cancer. J. Clin. Epidemiol. 2003;56:155–163. doi: 10.1016/S0895-4356(02)00568-1. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 82.Friedman G.D., Oestreicher N., Chan J., Quesenberry C.P., Udaltsova N., Habel L. Antibiotics and Risk of Breast Cancer: Up to 9 Years of Follow-Up of 2.1 Million Women. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2006;15:2102–2106. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-06-0401. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 83.Pahor M., Guralnik J.M., Salive M.E., Corti M.-C., Carbonin P., Havlik R.J. Do Calcium Channel Blockers Increase the Risk of Cancer? Am. J. Hypertens. 1996;9:695–699. doi: 10.1016/0895-7061(96)00186-0. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 84.Coogan P.F., Rao S.R., Rosenberg L., Palmer J.R., Strom B.L., Zauber A.G., Stolley P.D., Shapiro S. The Relationship of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Use to the Risk of Breast Cancer. Prev. Med. 1999;29:72–76. doi: 10.1006/pmed.1999.0518. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 85.Denoyelle C., Vasse M., Körner M., Mishal Z., Ganné F., Vannier J.-P., Soria J., Soria C. Cerivastatin, an inhibitor of HMG-CoA reductase, inhibits the signaling pathways involved in the invasiveness and metastatic properties of highly invasive breast cancer cell lines: An in vitro study. Carcinogenesis. 2001;22:1139–1148. doi: 10.1093/carcin/22.8.1139. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 86.Chen X., Wang Q., Zhang Y., Xie Q., Tan X. Physical Activity and Risk of Breast Cancer: A Meta-Analysis of 38 Cohort Studies in 45 Study Reports. Value Health. 2018;22:104–128. doi: 10.1016/j.jval.2018.06.020. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 87.Kyu H.H., Bachman V.F., Alexander L.T., Mumford J.E., Afshin A., Estep K., Veerman L., Delwiche K., Iannarone M.L., Moyer M.L., et al. Physical activity and risk of breast cancer, colon cancer, diabetes, ischemic heart disease, and ischemic stroke events: Systematic review and dose-response meta-analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. BMJ. 2016;354:i3857. doi: 10.1136/bmj.i3857. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 88.Bernstein L., Ross R.K. Endogenous Hormones and Breast Cancer Risk. Epidemiol. Rev. 1993;15:48–65. doi: 10.1093/oxfordjournals.epirev.a036116. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 89.Thune I., Brenn T., Lund E., Gaard M. Physical Activity and the Risk of Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 1997;336:1269–1275. doi: 10.1056/NEJM199705013361801. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 90.Hoffinan-Goetz L. Influence of Physical Activity and Exercise on Innate Immunity. Nutr. Rev. 2009;56:S126–S130. doi: 10.1111/j.1753-4887.1998.tb01629.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 91.Hoffman-Goetz L., Apter D., Demark-Wahnefried W., Goran M.I., McTiernan A. Reichman ME. Possible mechanisms mediating an association between physical activity and breast cancer. Cancer. 1998;83(Suppl. 3):621–628. doi: 10.1002/(SICI)1097-0142(19980801)83:3+<621::AID-CNCR4>3.0.CO;2-A. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 92.Kolb R., Zhang W. Obesity and Breast Cancer: A Case of Inflamed Adipose Tissue. Cancers. 2020;12:1686. doi: 10.3390/cancers12061686. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 93.Wang X., Hui T.-L., Wang M.-Q., Liu H., Li R.-Y., Song Z.-C. Body Mass Index at Diagnosis as a Prognostic Factor for Early-Stage Invasive Breast Cancer after Surgical Resection. Oncol. Res. Treat. 2019;42:195–201. doi: 10.1159/000496548. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 94.Sun L., Zhu Y., Qian Q., Tang L. Body mass index and prognosis of breast cancer. Medicine. 2018;97:e11220. doi: 10.1097/MD.0000000000011220. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 95.James F., Wootton S., Jackson A., Wiseman M., Copson E., Cutress R. Obesity in breast cancer—What is the risk factor? Eur. J. Cancer. 2015;51:705–720. doi: 10.1016/j.ejca.2015.01.057. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 96.Protani M., Coory M., Martin J. Effect of obesity on survival of women with breast cancer: Systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res. Treat. 2010;123:627–635. doi: 10.1007/s10549-010-0990-0. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 97.Iyengar N.M., Arthur R., Manson J.E., Chlebowski R.T., Kroenke C.H., Peterson L., Cheng T.-Y.D., Feliciano E.C., Lane D., Luo J., et al. Association of Body Fat and Risk of Breast Cancer in Postmenopausal Women with Normal Body Mass Index. JAMA Oncol. 2019;5:155–163. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.5327. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 98.Hopper J.L., kConFab Investigators. Dite G.S., MacInnis R.J., Liao Y., Zeinomar N., Knight J.A., Southey M.C., Milne R.L., Chung W.K., et al. Age-specific breast cancer risk by body mass index and familial risk: Prospective family study cohort (ProF-SC) Breast Cancer Res. 2018;20:132. doi: 10.1186/s13058-018-1056-1. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 99.Rachdaoui N., Sarkar D.K. Effects of Alcohol on the Endocrine System. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2013;42:593–615. doi: 10.1016/j.ecl.2013.05.008. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 100.Erol A., Ho A.M.-C., Winham S.J., Karpyak V.M. Sex hormones in alcohol consumption: A systematic review of evidence. Addict. Biol. 2017;24:157–169. doi: 10.1111/adb.12589. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 101.Coronado G.D., Beasley J., Livaudais J. Alcohol consumption and the risk of breast cancer. Salud. Publica. Mex. 2011;53:440–447. [PubMed] [Google Scholar]
  • 102.Zeinomar N., kConFab Investigators. Knight J.A., Genkinger J.M., Phillips K.-A., Daly M.B., Milne R.L., Dite G.S., Kehm R.D., Liao Y., et al. Alcohol consumption, cigarette smoking, and familial breast cancer risk: Findings from the Prospective Family Study Cohort (ProF-SC) Breast Cancer Res. 2019;21:128. doi: 10.1186/s13058-019-1213-1. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 103.Liu Y., Nguyen N., Colditz G.A. Links between Alcohol Consumption and Breast Cancer: A Look at the Evidence. Women’s Health. 2015;11:65–77. doi: 10.2217/WHE.14.62. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 104.Terry P.D., Rohan T.E. Cigarette smoking and the risk of breast cancer in women: A review of the literature. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2002;11:953–971. [PubMed] [Google Scholar]
  • 105.Catsburg C., Miller A.B., Rohan T.E. Active cigarette smoking and risk of breast cancer. Int. J. Cancer. 2014;136:2204–2209. doi: 10.1002/ijc.29266. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 106.Jones M., Schoemaker M.J., Wright L.B., Ashworth A., Swerdlow A.J. Smoking and risk of breast cancer in the Generations Study cohort. Breast Cancer Res. 2017;19:118. doi: 10.1186/s13058-017-0908-4. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 107.Couch F.J., Cerhan J.R., Vierkant R.A., Grabrick D.M., Therneau T.M., Pankratz V.S., Hartmann L.C., Olson J.E., Vachon C.M., Sellers T.A. Cigarette smoking increases risk for breast cancer in high-risk breast cancer families. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2001;10:327–332. [PubMed] [Google Scholar]
  • 108.Misotti A.M., Gnagnarella P. Ecancermedicalscience. Ecancermedicalscience. 2013;7:365. doi: 10.3332/ecancer.2013.365. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 109.Cui Y. Vitamin D, Calcium, and Breast Cancer Risk: A Review. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2006;15:1427–1437. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-06-0075. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 110.Atoum M., Alzoughool F. Vitamin D and Breast Cancer: Latest Evidence and Future Steps. Breast Cancer: Basic Clin. Res. 2017;11:1178223417749816. doi: 10.1177/1178223417749816. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 111.El-Sharkawy A., Malki A. Vitamin D Signaling in Inflammation and Cancer: Molecular Mechanisms and Therapeutic Implications. Molecules. 2020;25:3219. doi: 10.3390/molecules25143219. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 112.Estébanez N., Gómez-Acebo I., Palazuelos C., Llorca J., Dierssen-Sotos T. Vitamin D exposure and Risk of Breast Cancer: A meta-analysis. Sci. Rep. 2018;8:9039. doi: 10.1038/s41598-018-27297-1. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 113.Huss L., Butt S.T., Borgquist S., Elebro K., Sandsveden M., Rosendahl A., Manjer J. Vitamin D receptor expression in invasive breast tumors and breast cancer survival. Breast Cancer Res. 2019;21:84. doi: 10.1186/s13058-019-1169-1. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 114.Zhou L., Chen B., Sheng L., Turner A. The effect of vitamin D supplementation on the risk of breast cancer: A trial sequential meta-analysis. Breast Cancer Res. Treat. 2020;182:1–8. doi: 10.1007/s10549-020-05669-4. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 115.Al-Naggar R.A., Anil S. Artificial Light at Night and Cancer: Global Study. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2016;17:4661–4664. doi: 10.22034/APJCP.2016.17.10.4661. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 116.Johns L.E., Jones M., Schoemaker M., McFadden E., Ashworth A., Swerdlow A. Domestic light at night and breast cancer risk: A prospective analysis of 105,000 UK women in the Generations Study. Br. J. Cancer. 2018;118:600–606. doi: 10.1038/bjc.2017.359. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 117.Dandamudi A., Tommie J., Nommsen-Rivers L., Couch S. Dietary Patterns and Breast Cancer Risk: A Systematic Review. Anticancer. Res. 2018;38:3209–3222. doi: 10.21873/anticanres.12586. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 118.Fiolet T., Srour B., Sellem L., Kesse-Guyot E., Allès B., Méjean C., Deschasaux M., Fassier P., Latino-Martel P., Beslay M., et al. Consumption of ultra-processed foods and cancer risk: Results from Nutri Net-Santé prospective cohort. BMJ. 2018;360:k322. doi: 10.1136/bmj.k322. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 119.Castelló A., Pollán M., Buijsse B., Ruiz A., Casas A.M., Baena-Cañada J.M., Lope V., Antolín S., Ramos M., Munoz M., et al. Spanish Mediterranean diet and other dietary patterns and breast cancer risk: Case–control Epi GEICAM study. Br. J. Cancer. 2014;111:1454–1462. doi: 10.1038/bjc.2014.434. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 120.Kotepui M. Diet and risk of breast cancer. Contemp. Oncol. 2016;20:13–19. doi: 10.5114/wo.2014.40560. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 121.Li M.-J., Yin Y.-C., Wang J., Jiang Y.-F. Green tea compounds in breast cancer prevention and treatment. World J. Clin. Oncol. 2014;5:520–528. doi: 10.5306/wjco.v5.i3.520. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 122.Liu D., Chen Z. The Effect of Curcumin on Breast Cancer Cells. J. Breast Cancer. 2013;16:133–137. doi: 10.4048/jbc.2013.16.2.133. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 123.Wright L., Frye J., Gorti B., Timmermann B., Funk J. Bioactivity of Turmeric-derived Curcuminoids and Related Metabolites in Breast Cancer. Curr. Pharm. Des. 2013;19:6218–6225. doi: 10.2174/1381612811319340013. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 124.Casey S.C., Vaccari M., Al-Mulla F., Altemaimi R., Amedei A., Barcellos-Hoff M.H., Brown D., Chapellier M., Christopher J., Curran C.S., et al. The effect of environmental chemicals on the tumor microenvironment. Carcinogenesis. 2015;36:S160–S183. doi: 10.1093/carcin/bgv035. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 125.Videnros C., Selander J., Wiebert P., Albin M., Plato N., Borgquist S., Manjer J., Gustavsson P. Investigating the risk of breast cancer among women exposed to chemicals: A nested case–control study using improved exposure estimates. Int. Arch. Occup. Environ. Health. 2019;93:261–269. doi: 10.1007/s00420-019-01479-4. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 126.Rodgers K.M., Udesky J.O., Rudel R.A., Brody J.G. Environmental chemicals and breast cancer: An updated review of epidemiological literature informed by biological mechanisms. Environ. Res. 2018;160:152–182. doi: 10.1016/j.envres.2017.08.045. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 127.Eve L., Fervers B., Le Romancer M., Etienne-Selloum N. Exposure to Endocrine Disrupting Chemicals and Risk of Breast Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2020;21:9139. doi: 10.3390/ijms21239139. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 128.Leso V., Ercolano M.L., Cioffi D.L., Iavicoli I. Occupational Chemical Exposure and Breast Cancer Risk According to Hormone Receptor Status: A Systematic Review. Cancers. 2019;11:1882. doi: 10.3390/cancers11121882. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 129.Velicer C.M., Lampe J.W., Heckbert S.R., Potter J.D., Taplin S.H. Hypothesis: Is antibiotic use associated with breast cancer? Cancer Causes Control. 2003;14:739–747. doi: 10.1023/A:1026323424792. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 130.Brandes L.J., Arron R.J., Bogdanovic R.P., Tong J., Zaborniak C.L., Hogg G.R., Warrington R.C., Fang W., Labella F.S. Stimulation of malignant growth in rodents by antidepressant drugs at clinically relevant doses. Cancer Res. 1992;52:3796–3800. [PubMed] [Google Scholar]
  • 131.Bjarnadottir O., Romero Q., Bendahl P.O., Jirström K., Rydén L., Loman N., Uhlén M., Johannesson H., Rose C., Grabau D., et al. Targeting HMG-CoA reductase with statins in a window-of-opportunity breast cancer trial. Breast Cancer Res. Treat. 2013;138:499–508. doi: 10.1007/s10549-013-2473-6. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 132.Olsen J.H., Sørensen H.T., Friis S., McLaughli J.K., Steffensen F.H., Nielsen G.L., Andersen M., Fraumeni J.F., Jr., Olsen J. Cancer risk in users of calcium channel blockers. Hypertension. 1997;29:1091–1094. doi: 10.1161/01.HYP.29.5.1091. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 133.Zhang S.M., Cook N.R., Manson J.E., Lee I.-M., Buring J.E. Low-dose aspirin and breast cancer risk: Results by tumour characteristics from a randomised trial. Br. J. Cancer. 2008;98:989–991. doi: 10.1038/sj.bjc.6604240. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 134.Tavassoli F.A. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. World Hhealth Organization Classification of Tumours; Lyon, France: 2003. [Google Scholar]
  • 135.Weigelt B., Horlings H.M., Kreike B., Hayes M.M., Hauptmann M., Wessels L.F.A., De Jong D., van de Vijver M., Veer L.J.V., Peterse J.L. Refinement of breast cancer classification by molecular characterization of histological special types. J. Pathol. 2008;216:141–150. doi: 10.1002/path.2407. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 136.Erber R., Hartmann A. Histology of Luminal Breast Cancer. Breast Care. 2020;15:327–336. doi: 10.1159/000509025. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 137.Perou C., Sørlie T., Eisen M., Van De Rijn M., Jeffrey S., Rees C.A., Pollack J.R., Ross D.T., Johnsen H., Akslen L.A., et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nat. Cell Biol. 2000;406:747–752. doi: 10.1038/35021093. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 138.Sørlie T. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001;98:10869–10874. doi: 10.1073/pnas.191367098. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 139.Prat A., Perou C.M. Deconstructing the molecular portraits of breast cancer. Mol. Oncol. 2001;5:5–23. doi: 10.1016/j.molonc.2010.11.003. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 140.Network T.C.G.A. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012;490:61–70. doi: 10.1038/nature11412. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 141.Herschkowitz J.I., Simin K., Weigman V.J., Mikaelian I., Usary J., Hu Z., Rasmussen K.E., Jones L.P., Assefnia S., Chandrasekharan S., et al. Identification of conserved gene expression features between murine mammary carcinoma models and human breast tumors. Genome Biol. 2007;8:R76. doi: 10.1186/gb-2007-8-5-r76. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 142.Parker J.S., Mullins M., Cheang M.C.U., Leung S., Voduc D., Vickery T., Davies S., Fauron C., He X., Hu Z., et al. Supervised Risk Predictor of Breast Cancer Based on Intrinsic Subtypes. J. Clin. Oncol. 2009;27:1160–1167. doi: 10.1200/JCO.2008.18.1370. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 143.Gnant M., Filipits M., Greil R., Stoeger H., Rudas M., Bago-Horvath Z., Mlineritsch B., Kwasny W., Knauer M., Singer C., et al. Predicting distant recurrence in receptor-positive breast cancer patients with limited clinicopathological risk: Using the PAM50 Risk of Recurrence score in 1478 postmenopausal patients of the ABCSG-8 trial treated with adjuvant endocrine therapy alone. Ann. Oncol. 2013;25:339–345. doi: 10.1093/annonc/mdt494. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 144.Sestak I. Prediction of late distant recurrence after 5 years of endocrine treatment: A combined analysis of patients from the Austrian breast and colorectal cancer study group 8 and arimidex, tamoxifen alone or in combination randomized trials using the PAM50 risk of recurrence score. J. Clin. Oncol. 2015;33:916–922. doi: 10.1200/JCO.2014.55.6894. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 145.Prat A., Galván P., Jimenez B., Buckingham W., Jeiranian H.A., Schaper C., Vidal M., Álvarez M., Díaz S., Ellis C., et al. Prediction of Response to Neoadjuvant Chemotherapy Using Core Needle Biopsy Samples with the Prosigna Assay. Clin. Cancer Res. 2015;22:560–566. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0630. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 146.Howlader N., Altekruse S.F., Li C.I., Chen V.W., Clarke C.A., Ries L.A.G., Cronin K.A. US Incidence of Breast Cancer Subtypes Defined by Joint Hormone Receptor and HER2 Status. J. Natl. Cancer Inst. 2014;106:dju055. doi: 10.1093/jnci/dju055. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 147.Weigelt B., Geyer F.C., Reis-Filho J.S. Histological types of breast cancer: How special are they? Mol. Oncol. 2010;4:192–208. doi: 10.1016/j.molonc.2010.04.004. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 148.Makki J. Diversity of Breast Carcinoma: Histological Subtypes and Clinical Relevance. Clin. Med. Insights Pathol. 2015;8:23–31. doi: 10.4137/CPath.S31563. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 149.Weigelt B., Baehner F.L., Reis-Filho J.S. The contribution of gene expression profiling to breast cancer classification, prognostication and prediction: A retrospective of the last decade. J. Pathol. J. Pathol. Soc. Great Br. Irel. 2010;220:263–280. doi: 10.1002/path.2648. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 150.Prat A. Prognostic significance of progesterone receptor–positive tumor cells within immunohistochemically defined luminal A breast cancer. J. Clin. Oncol. 2013;31:203. doi: 10.1200/JCO.2012.43.4134. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 151.Eroles P., Bosch A., Pérez-Fidalgo J.A., Lluch A. Molecular biology in breast cancer: Intrinsic subtypes and signaling pathways. Cancer Treat. Rev. 2012;38:698–707. doi: 10.1016/j.ctrv.2011.11.005. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 152.Ades F. Luminal B breast cancer: Molecular characterization, clinical management, and future perspectives. J. Clin. Oncol. 2014;32:2794–2803. doi: 10.1200/JCO.2013.54.1870. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 153.Cheang M.C.U., Chia S.K., Voduc D., Gao D., Leung S., Snider J., Watson M., Davies S., Bernard P.S., Parker J.S., et al. Ki67 Index, HER2 Status, and Prognosis of Patients with Luminal B Breast Cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2009;101:736–750. doi: 10.1093/jnci/djp082. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 154.Raj-Kumar P.-K., Liu J., Hooke J.A., Kovatich A.J., Kvecher L., Shriver C.D., Hu H. PCA-PAM50 improves consistency between breast cancer intrinsic and clinical subtyping reclassifying a subset of luminal A tumors as luminal B. Sci. Rep. 2019;9:7956. doi: 10.1038/s41598-019-44339-4. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 155.Xu C., Wei Q., Guo S.J., Zhou J., Mei J., Jiang Z.N., Shen J.G., Wang L.B. FOXA1 Expression Significantly Predict Response to Chemotherapy in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer Patients. Ann. Surg. Oncol. 2015;22:2034–2039. doi: 10.1245/s10434-014-4313-2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 156.Ranjit K. Breast cancer. Lancet. 2005;365:1742. doi: 10.1016/S0140-6736(05)66547-6. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 157.Roberts S.A., Lawrence M.S., Klimczak L.J., Grimm S.A., Fargo D., Stojanov P., Kiezun A., Kryukov G., Carter S.L., Saksena G., et al. An APOBEC cytidine deaminase mutagenesis pattern is widespread in human cancers. Nat. Genet. 2013;45:970–976. doi: 10.1038/ng.2702. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 158.Kuong K.J., A Loeb L. APOBEC3B mutagenesis in cancer. Nat. Genet. 2013;45:964–965. doi: 10.1038/ng.2736. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 159.Kanu N., Cerone M.A., Goh G., Zalmas P., Bartkova J., Dietzen M., McGranahan N., Rogers R., Law E.K., Gromova I., et al. DNA replication stress mediates APOBEC3 family mutagenesis in breast cancer. Genome Biol. 2016;17:185. doi: 10.1186/s13059-016-1042-9. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 160.Prat A., Carey L.A., Adamo B., Vidal M., Tabernero J., Cortes J., Parker J.S., Perou C., Baselga J. Molecular Features and Survival Outcomes of the Intrinsic Subtypes Within HER2-Positive Breast Cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2014;106:dju152. doi: 10.1093/jnci/dju152. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 161.Plasilova M.L., Hayse B., Killelea B.K., Horowitz N.R., Chagpar A.B., Lannin D.R. Features of triple-negative breast cancer. Medicine. 2016;95:e4614. doi: 10.1097/MD.0000000000004614. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 162.Newman L.A., Reis-Filho J.S., Morrow M., Carey L.A., King T.A. The 2014 Society of Surgical Oncology Susan G. Komen for the Cure Symposium: Triple-Negative Breast Cancer. Ann. Surg. Oncol. 2014;22:874–882. doi: 10.1245/s10434-014-4279-0. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 163.Pareja F. Triple-negative breast cancer: The importance of molecular and histologic subtyping, and recognition of low-grade variants. NPJ Breast Cancer. 2016;2:16036. doi: 10.1038/npjbcancer.2016.36. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 164.Wetterskog D. Adenoid cystic carcinomas constitute a genomically distinct subgroup of triple-negative and basal-like breast cancers. J. Pathol. 2012;226:84–96. doi: 10.1002/path.2974. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 165.Badve S., Dabbs D.J., Schnitt S.J., Baehner F.L., Decker T., Eusebi V., Fox S., Ichihara S., Jacquemier J., Lakhani S.R., et al. Basal-like and triple-negative breast cancers: A critical review with an emphasis on the implications for pathologists and oncologists. Mod. Pathol. 2010;24:157–167. doi: 10.1038/modpathol.2010.200. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 166.Lehmann B., Bauer J.A., Chen X., Sanders M.E., Chakravarthy A.B., Shyr Y., Pietenpol J.A. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J. Clin. Investig. 2011;121:2750–2767. doi: 10.1172/JCI45014. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 167.Wang D.-Y., Jiang Z., Ben-David Y., Woodgett J.R., Zacksenhaus E. Molecular stratification within triple-negative breast cancer subtypes. Sci. Rep. 2019;9:19107. doi: 10.1038/s41598-019-55710-w. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 168.Santonja A., Sánchez-Muñoz A., Lluch A., Chica-Parrado M.R., Albanell J., Chacón J.I., Antolín S., Jerez J.M., De La Haba J., De Luque V., et al. Triple negative breast cancer subtypes and pathologic complete response rate to neoadjuvant chemotherapy. Oncotarget. 2018;9:26406–26416. doi: 10.18632/oncotarget.25413. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 169.Prat A., Parker J.S., Karginova O., Fan C., Livasy C., Herschkowitz J.I., He X., Perou C.M. Phenotypic and molecular characterization of the claudin-low intrinsic subtype of breast cancer. Breast Cancer Res. 2010;12:R68. doi: 10.1186/bcr2635. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 170.Hennessy B.T., Gonzalez-Angulo A.-M., Stemke-Hale K., Gilcrease M.Z., Krishnamurthy S., Lee J.-S., Fridlyand J., Sahin A.A., Agarwal R., Joy C., et al. Characterization of a Naturally Occurring Breast Cancer Subset Enriched in Epithelial-to-Mesenchymal Transition and Stem Cell Characteristics. Cancer Res. 2009;69:4116–4124. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3441. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 171.Dias K., Dvorkin-Gheva A., Hallett R.M., Wu Y., Hassell J., Pond G.R., Levine M., Whelan T., Bane A.L. Claudin-Low Breast Cancer; Clinical & Pathological Characteristics. PLoS ONE. 2017;12:e0168669. doi: 10.1371/journal.pone.0168669. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 172.Morel A.-P., Ginestier C., Pommier R.M., Cabaud O., Ruiz E., Wicinski J., Devouassoux-Shisheboran M., Combaret V., Finetti P., Chassot C., et al. A stemness-related ZEB1–MSRB3 axis governs cellular pliancy and breast cancer genome stability. Nat. Med. 2017;23:568–578. doi: 10.1038/nm.4323. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 173.Puisieux A., Pommier R., Morel A.-P., Lavial F. Cellular Pliancy and the Multistep Process of Tumorigenesis. Cancer Cell. 2018;33:164–172. doi: 10.1016/j.ccell.2018.01.007. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 174.Parise C.A., Bauer K.R., Brown M.M., Caggiano V. Breast Cancer Subtypes as Defined by the Estrogen Receptor (ER), Progesterone Receptor (PR), and the Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) among Women with Invasive Breast Cancer in California, 1999–2004. Breast J. 2009;15:593–602. doi: 10.1111/j.1524-4741.2009.00822.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 175.Carey L.A., Perou C.M., Livasy C.A., Dressler L.G., Cowan D., Conway K., Karaca G., Troester M.A., Tse C.K., Edmiston S., et al. Race, Breast Cancer Subtypes, and Survival in the Carolina Breast Cancer Study. JAMA. 2006;295:2492–2502. doi: 10.1001/jama.295.21.2492. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 176.O’Brien K.M., Cole S.R., Tse C.K., Perou C.M., Carey L.A., Foulkes W.D., Dressler L.G., Geradts J., Millikan R.C. Intrinsic breast tumor subtypes, race, and long-term survival in the Carolina Breast Cancer Study. Clin. Cancer Res. 2010;16:6100–6110. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1533. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 177.Maisonneuve P., Disalvatore D., Rotmensz N., Curigliano G., Colleoni M., Dellapasqua S., Pruneri G., Mastropasqua M.G., Luini A., Bassi F., et al. Proposed new clinicopathological surrogate definitions of luminal A and luminal B (HER2-negative) intrinsic breast cancer subtypes. Breast Cancer Res. 2014;16:R65. doi: 10.1186/bcr3679. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 178.Cheang M.C.U. Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype. Clin. Cancer Res. 2008;14:1368–1376. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1658. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 179.Goldhrisch E.P., Winer A. Panel members. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: Highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2013. Ann. Oncol. 2013;24:2206–2223. doi: 10.1093/annonc/mdt303. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 180.Prat A., Pineda E., Adamo B., Galván P., Fernandez-Martinez A., Gaba L., Díez M., Viladot M., Arance A., Munoz M. Clinical implications of the intrinsic molecular subtypes of breast cancer. Breast. 2015;24:S26–S35. doi: 10.1016/j.breast.2015.07.008. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 181.Vuong D., Simpson P.T., Green B., Cummings M.C., Lakhani S.R. Molecular classification of breast cancer. Virchows Arch. 2014;465:1–14. doi: 10.1007/s00428-014-1593-7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 182.AJCC (American Joint Committee on Cancer) In: Cancer Staging Manual. 8th ed. Amin M.B., Edge S.B., Greene F.L., editors. Springer; Chicago, IL, USA: 2018. 3rd printing. [Google Scholar]
  • 183.Hammond M.E.H., Hayes D.F., Dowsett M., Allred D.C., Hagerty K.L., Badve S., Fitzgibbons P.L., Francis G., Goldstein N.S., Hayes M., et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendations for Immunohistochemical Testing of Estrogen and Progesterone Receptors in Breast Cancer. J. Clin. Oncol. 2010;28:2784–2795. doi: 10.1200/JCO.2009.25.6529. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 184.Wolff A., Hammond M.E.H., Hicks D.G., Dowsett M., McShane L.M., Allison K.H., Allred D.C., Bartlett J.M., Bilous M., Fitzgibbons P., et al. Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Update. J. Clin. Oncol. 2013;31:3997–4013. doi: 10.1200/JCO.2013.50.9984. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 185.Elston C., Ellis I. pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: Experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology. 1991;19:403–410. doi: 10.1111/j.1365-2559.1991.tb00229.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 186.Bloom H.J.G., Richardson W.W. Histological grading and prognosis in breast cancer: A study of 1409 cases of which 359 have been followed for 15 years. Br. J. Cancer. 1957;11:359. doi: 10.1038/bjc.1957.43. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 187.Sparano J.A., Gray R.J., Makower D.F., Pritchard K.I., Albain K.S., Hayes D.F., Geyer C.E., Dees E.C., Perez E.A., Olson J.A., et al. Prospective Validation of a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 2015;373:2005–2014. doi: 10.1056/NEJMoa1510764. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 188.Stemmer S.M., Steiner M., Rizel S., Soussan-Gutman L., Ben-Baruch N., Bareket-Samish A., Geffen D.B., Nisenbaum B., Isaacs K., Fried G., et al. Clinical outcomes in patients with node-negative breast cancer treated based on the recurrence score results: Evidence from a large prospectively designed registry. NPJ Breast Cancer. 2017;3:33. doi: 10.1038/s41523-017-0034-6. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 189.Weiss A., Mac Gregor M.C., Lichtensztajn D., Yi M., Tadros A., Hortobagyi G.N., Giordano S.H., Hunt K.K., Mittendorf E.A. Validation Study of the American Joint Committee on Cancer Eighth Edition Prognostic Stage Compared with the Anatomic Stage in Breast Cancer. JAMA Oncol. 2018;4:203–209. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.4298. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 190.Abdel-Rahman O. Validation of the 8th AJCC prognostic staging system for breast cancer in a population-based setting. Breast Cancer Res. Treat. 2017;168:269–275. doi: 10.1007/s10549-017-4577-x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 191.Colomer R., Aranda F., Albanell J., García-Caballero T., Ciruelos E., López-García M., Cortés J., Rojo F., Martín M., Palacios-Calvo J. Biomarkers in breast cancer: A consensus statement by the Spanish Society of Medical Oncology and the Spanish Society of Pathology. Clin. Transl. Oncol. 2017;20:815–826. doi: 10.1007/s12094-017-1800-5. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 192.Li Y., Yang D., Yin X., Zhang X., Huang J., Wu Y., Wang M., Yi Z., Li H., Li H., et al. Clinicopathological Characteristics and Breast Cancer–Specific Survival of Patients with Single Hormone Receptor–Positive Breast Cancer. JAMA Netw. Open. 2020;3:e1918160. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.18160. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 193.Duffy M., Harbeck N., Nap M., Molina R., Nicolini A., Senkus E., Cardoso F. Clinical use of biomarkers in breast cancer: Updated guidelines from the European Group on Tumor Markers (EGTM) Eur. J. Cancer. 2017;75:284–298. doi: 10.1016/j.ejca.2017.01.017. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 194.Nasrazadani A., Thomas R.A., Oesterreich S., Lee A.V. Precision Medicine in Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. Front. Oncol. 2018;8:144. doi: 10.3389/fonc.2018.00144. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 195.Tse L.A., Li M., Chan W.-C., Kwok C.-H., Leung S.-L., Wu C., Yu I.T.-S., Yu W.-C., Lao X.Q., Wang X., et al. Familial Risks and Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer in Hong Kong Chinese Women. PLoS ONE. 2015;10:e0120741. doi: 10.1371/journal.pone.0120741. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 196.Konan H.-P., Kassem L., Omarjee S., Surmieliova-Garnès A., Jacquemetton J., Cascales E., Rezza A., Trédan O., Treilleux I., Poulard C., et al. ERα-36 regulates progesterone receptor activity in breast cancer. Breast Cancer Res. 2020;22:50. doi: 10.1186/s13058-020-01278-7. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 197.Obr A.E., Edwards D.P. The biology of progesterone receptor in the normal mammary gland and in breast cancer. Mol. Cell. Endocrinol. 2012;357:4–17. doi: 10.1016/j.mce.2011.10.030. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 198.Wu J.-R., Zhao Y., Zhou X.-P., Qin X. Estrogen receptor 1 and progesterone receptor are distinct biomarkers and prognostic factors in estrogen receptor-positive breast cancer: Evidence from a bioinformatic analysis. Biomed. Pharmacother. 2019;121:109647. doi: 10.1016/j.biopha.2019.109647. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 199.Patani N., Martin L.-A., Dowsett M. Biomarkers for the clinical management of breast cancer: International perspective. Int. J. Cancer. 2012;133:1–13. doi: 10.1002/ijc.27997. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 200.Freelander A., Brown L., Parker A., Segara D., Portman N., Lau B., Lim E. Molecular Biomarkers for Contemporary Therapies in Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. Genes. 2021;12:285. doi: 10.3390/genes12020285. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 201.Kohler B.A., Sherman R.L., Howlader N., Jemal A., Ryerson A.B., Henry K.A., Boscoe F.P., Cronin K.A., Lake A., Noone A.-M., et al. Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, 1975-2011, Featuring Incidence of Breast Cancer Subtypes by Race/Ethnicity, Poverty, and State. J. Natl. Cancer Inst. 2015;107:djv048. doi: 10.1093/jnci/djv048. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 202.Kontani K., Kuroda N., Hashimoto S.-I., Murazawa C., Norimura S., Tanaka H., Ohtani M., Fujiwara-Honjo N., Kushida Y., Date M., et al. Clinical usefulness of human epidermal growth factor receptor-2 extracellular domain as a biomarker for monitoring cancer status and predicting the therapeutic efficacy in breast cancer. Cancer Biol. Ther. 2013;14:20–28. doi: 10.4161/cbt.22626. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 203.Kim H.-A., Lee J.K., Kim E.-K., Seol H., Noh W.C. Serum human epidermal growth factor receptor 2 levels as a real-time marker for tumor burden in breast cancer patients. J. Surg. Oncol. 2013;109:421–425. doi: 10.1002/jso.23510. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 204.Furrer D., Paquet C., Jacob S., Diorio C. The Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) as a Prognostic and Predictive Biomarker: Molecular Insights into HER2 Activation and Diagnostic Implications. Cancer Progn. 2018 doi: 10.5772/intechopen.78271. [DOI] [Google Scholar]
  • 205.Iqbal N., Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol. Biol. Int. 2014;2014:852748. doi: 10.1155/2014/852748. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 206.Nishimura R., Osako T., Okumura Y., Hayashi M., Toyozumi Y., Arima N. Ki-67 as a prognostic marker according to breast cancer subtype and a predictor of recurrence time in primary breast cancer. Exp. Ther. Med. 2010;1:747–754. doi: 10.3892/etm.2010.133. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 207.de Azambuja E., Cardoso F., De Castro G., Colozza M., Mano M.S., Durbecq V., Sotiriou C., Larsimont D., Piccart-Gebhart M., Paesmans M. Ki-67 as prognostic marker in early breast cancer: A meta-analysis of published studies involving 12,155 patients. Br. J. Cancer. 2007;96:1504–1513. doi: 10.1038/sj.bjc.6603756. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 208.Pathmanathan N., Balleine R.L., Jayasinghe U.W., Bilinski K.L., Provan P.J., Byth K., Bilous A.M., Salisbury E.L., Boyages J. The prognostic value of Ki67 in systemically untreated patients with node-negative breast cancer. J. Clin. Pathol. 2014;67:222–228. doi: 10.1136/jclinpath-2013-201793. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 209.Billgren A.-M., Rutqvist, L.E., Tani E., Wilking N., Fornander T., Skoog L.A.M. Proliferating Fraction during Neoadjuvant Chemotherapy of Primary Breast Cancer in Relation to Objective Local Response and Relapse-free Survival. Acta Oncol. 1999;38:597–601. doi: 10.1080/028418699431186. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 210.González-Vela M.C., Garijo M.F., Fernández F., Val-Bernal J.F. MIB1 proliferation index in breast infiltrating carcinoma: Com-parison with other proliferative markers and association with new biological prognostic factors. Histol. Histopathol. 2001;16:399–406. doi: 10.14670/HH-16.399. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 211.Caly M., Genin P., Al Ghuzlan A., Elie C., Fréneaux P., Klijanienko J., Rosty C., Sigal-Zafrani B., Vincent-Salomon A., Douggaz A., et al. Analysis of correlation between mitotic index, MIB1 score and S-phase fraction as proliferation markers in invasive breast carcinoma. Methodological aspects and prognostic value in a series of 257 cases. Anticancer. Res. 2004;24:3283–3288. [PubMed] [Google Scholar]
  • 212.Li Z., Yin S., Zhang L., Liu W., Chen B. Prognostic value of reduced E-cadherin expression in breast cancer: A meta-analysis. Oncotarget. 2017;8:16445–16455. doi: 10.18632/oncotarget.14860. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 213.Horne H.N., Oh H., Sherman M.E., Palakal M., Hewitt S.M., Schmidt M.K., Milne R.L., Hardisson D., Benitez J., Blomqvist C., et al. E-cadherin breast tumor expression, risk factors and survival: Pooled analysis of 5933 cases from 12 studies in the Breast Cancer Association Consortium. Sci. Rep. 2018;8:6574. doi: 10.1038/s41598-018-23733-4. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 214.Qureshi H.S., Lindenm M.D., Divine G., Rajum U.B. E-cadherin status in breast cancer correlates with histologic type but does not correlate with established prognostic parameters. Am. J. Clin. Pathol. 2006;125:377–385. doi: 10.1309/WMX7DRWTFVQP2LQT. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 215.Borcherding N., Cole K., Kluz P., Jorgensen M., Kolb R., Bellizzi A., Zhang W. Re-Evaluating E-Cadherin and β-Catenin. Am. J. Pathol. 2018;188:1910–1920. doi: 10.1016/j.ajpath.2018.05.003. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 216.Yang L., Wang X., Zhu L., Wang H., Wang B., Zhao Q., Wang X. Significance and prognosis of epithelial-cadherin expression in invasive breast carcinoma. Oncol. Lett. 2018;16:1659–1665. doi: 10.3892/ol.2018.8836. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 217.Zhou S.-Y., Chen W., Yang S.-J., Xu Z.-H., Hu J.-H., Zhang H.-D., Zhong S.-L., Tang J.-H. The emerging role of circular RNAs in breast cancer. Biosci. Rep. 2019;39:BSR20190621. doi: 10.1042/BSR20190621. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 218.Tran A.M., Chalbatani G.M., Berland L., Santos M.C.D.L., Raj P., Jalali S.A., Gharagouzloo E., Ivan C., Dragomir M.P., Calin G.A. A New World of Biomarkers and Therapeutics for Female Reproductive System and Breast Cancers: Circular RNAs. Front. Cell Dev. Biol. 2020;8:50. doi: 10.3389/fcell.2020.00050. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 219.Yin W.-B., Yan M.-G., Fang X., Guo J.-J., Xiong W., Zhang R.-P. Circulating circular RNA hsa_circ_0001785 acts as a diagnostic biomarker for breast cancer detection. Clin. Chim. Acta. 2018;487:363–368. doi: 10.1016/j.cca.2017.10.011. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 220.Jahani S., Nazeri E., Majidzadeh-A K., Jahani M., Esmaeili R. Circular RNA; a new biomarker for breast cancer: A systematic review. J. Cell. Physiol. 2020;235:5501–5510. doi: 10.1002/jcp.29558. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 221.Brown J.R., Chinnaiyan A.M. The Potential of Circular RNAs as Cancer Biomarkers. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2020;29:2541–2555. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-0796. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 222.Al Deen N.N., Lanman N.A., Chittiboyina S., Lelièvre S., Nasr R., Nassar F., Zu Dohna H., AbouHaidar M., Talhouk R. A risk progression breast epithelial 3D culture model reveals Cx43/hsa_circ_0077755/miR-182 as a biomarker axis for heightened risk of breast cancer initiation. Sci. Rep. 2021;11:2626. doi: 10.1038/s41598-021-82057-y. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 223.Garber J.E., Goldstein A.M., Kantor A.F., Dreyfus M.G., Fraumeni J.F., Li F.P. Follow-up study of twenty-four families with Li-Fraumeni syndrome. Cancer Res. 1991;51:6094–6097. [PubMed] [Google Scholar]
  • 224.Harris C.C., Hollstein M. Clinical Implications of the p53 Tumor-Suppressor Gene. N. Engl. J. Med. 1993;329:1318–1327. doi: 10.1056/NEJM199310283291807. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 225.Williams A.B., Björn S. P53 in the DNA-damage-repair process. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2016;6:a026070. doi: 10.1101/cshperspect.a026070. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 226.Dumay A., Feugeas J.P., Wittmer E. Distinct tumor protein p53 mutants in breast cancer subgroups. Int. J. Cancer. 2013;132:1227–1231. doi: 10.1002/ijc.27767. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 227.Olivier M., Langerød A., Carrieri P., Bergh J., Klaar S., Eyfjord J., Theillet C., Rodriguez C., Lidereau R., Bièche I., et al. The clinical value of somatic TP53 gene mutations in 1794 patients with breast cancer. Clin. Cancer Res. 2006;12:1157–1167. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-1029. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 228.Petitjean A., Achatz M.I., Borresen-Dale A.L., Hainaut P., Olivier M. TP53 mutations in human cancers: Functional selection and impact on cancer prognosis and outcomes. Oncogene. 2007;26:2157–2165. doi: 10.1038/sj.onc.1210302. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 229.Liu J., Zhang C., Feng Z. Tumor suppressor p53 and its gain-of-function mutants in cancer. Acta Biochim. Biophys. Sin. 2013;46:170–179. doi: 10.1093/abbs/gmt144. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 230.Chae B.J., Bae J.S., Lee A., Park W.C., Seo Y.J., Song B.J., Kim J.S., Jung S.S. p53 as a Specific Prognostic Factor in Triple-Negative Breast Cancer. Jpn. J. Clin. Oncol. 2009;39:217–224. doi: 10.1093/jjco/hyp007. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 231.Bae S.Y., Nam S.J., Jung Y., Lee S.B., Park B.-W., Lim W., Jung S.H., Yang H.W., Jung S.P. Differences in prognosis and efficacy of chemotherapy by p53 expression in triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2018;172:437–444. doi: 10.1007/s10549-018-4928-2. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 232.Biganzoli E., Coradini D., Ambrogi F., Garibaldi J., Lisboa P., Soria D., Green A., Pedriali M., Piantelli M., Querzoli P., et al. p53 Status Identifies Two Subgroups of Triple-negative Breast Cancers with Distinct Biological Features. Jpn. J. Clin. Oncol. 2011;41:172–179. doi: 10.1093/jjco/hyq227. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 233.Duffy M.J., Synnott N.C., Crown J. Mutant p53 in breast cancer: Potential as a therapeutic target and biomarker. Breast Cancer Res. Treat. 2018;170:213–219. doi: 10.1007/s10549-018-4753-7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 234.Wiemer E.A. The role of microRNAs in cancer: No small matter. Eur. J. Cancer. 2007;43:1529–1544. doi: 10.1016/j.ejca.2007.04.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 235.Iorio M., Croce C.M. MicroRNA dysregulation in cancer: Diagnostics, monitoring and therapeutics. A comprehensive review. EMBO Mol. Med. 2012;4:143–159. doi: 10.1002/emmm.201100209. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 236.Adhami M., Haghdoost A.A., Sadeghi B., Afshar R.M. Candidate miRNAs in human breast cancer biomarkers: A systematic review. Breast Cancer. 2017;25:198–205. doi: 10.1007/s12282-017-0814-8. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 237.Fang H., Xie J., Zhang M., Zhao Z., Wan Y., Yao Y. miRNA-21 promotes proliferation and invasion of triple-negative breast cancer cells through targeting PTEN. Am. J. Transl. Res. 2017;9:953–961. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 238.Rothé F., Ignatiadis M., Chaboteaux C., Haibe-Kains B., Kheddoumi N., Majjaj S., Badran B., Fayyad-Kazan H., Desmedt C., Harris A., et al. Global MicroRNA Expression Profiling Identifies MiR-210 Associated with Tumor Proliferation, Invasion and Poor Clinical Outcome in Breast Cancer. PLoS ONE. 2011;6:e20980. doi: 10.1371/journal.pone.0020980. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 239.Tang Y., Zhou X., Ji J., Chen L., Cao J., Luo J., Zhang S. High Expression Levels of miR-21 and miR-210 Predict Unfavorable Survival in Breast Cancer: A Systemic Review and Meta-Analysis. Int. J. Biol. Markers. 2015;30:347–358. doi: 10.5301/jbm.5000160. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 240.Ding Y.Z.C., Zhang J., Zhang N., Li T., Fang J., Zhang Y., Zuo F., Tao Z., Tang S., Zhu W., et al. miR-145 inhibits proliferation and migration of breast cancer cells by directly or indirectly regulating TGF-β1 expression. Int. J. Oncol. 2017;50:1701–1710. doi: 10.3892/ijo.2017.3945. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 241.Enders K.O., Ng R.L., Vivian S.Y., Hong C.J., Candy L.P.H., Edmond M.S.K., Roberta P., Daniel C., Kent-Man C., Law W.L., et al. Circulating microRNAs as specific biomarkers for breast cancer detection. PLoS ONE. 2013;8:e53141. doi: 10.1371/journal.pone.0053141. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 242.Cheng C., Sun M.S., Li S., Sun X., Yang C., Xi Y., Wang L., Zhang F., Bi Y., Fu Y., et al. Hsa-miR-139-5p inhibits proliferation and causes apoptosis associated with down-regulation of c-Met. Oncotarget. 2015;6:39756–39792. doi: 10.18632/oncotarget.5476. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] [Retracted]
  • 243.Zhou Q., Han L.R., Zhou Y.X., Li Y. MiR-195 Suppresses Cervical Cancer Migration and Invasion through Targeting Smad3. Int. J. Gynecol. Cancer. 2016;26:817–824. doi: 10.1097/IGC.0000000000000686. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 244.Gordon S., Martinez F.O. Alternative Activation of Macrophages: Mechanism and Functions. Immunity. 2010;32:593–604. doi: 10.1016/j.immuni.2010.05.007. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 245.Mantovani A., Sozzani S., Locati M., Allavena P., Sica A. Macrophage polarization: Tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol. 2002;23:549–555. doi: 10.1016/S1471-4906(02)02302-5. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 246.Biswas S.K., Allavena P., Mantovani A. Tumor-associated macrophages: Functional diversity, clinical significance, and open questions. Semin. Immunopathol. 2013;35:585–600. doi: 10.1007/s00281-013-0367-7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 247.Williams C.B., Yeh E.S., Soloff A.C. Tumor-associated macrophages: Unwitting accomplices in breast cancer malignancy. NP J Breast Cancer. 2016;2:15025. doi: 10.1038/npjbcancer.2015.25. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 248.Yang J., Li X., Liu X., Liu Y. The role of tumor-associated macrophages in breast carcinoma invasion and metastasis. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015;8:6656–6664. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 249.Medrek C., Pontén F., Jirström K., Leandersson K. The presence of tumor associated macrophages in tumor stroma as a prognostic marker for breast cancer patients. BMC Cancer. 2012;12:306. doi: 10.1186/1471-2407-12-306. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 250.Gwak J.M., Jang M.H., Kim D.I., Na Seo A., Park S.Y. Prognostic Value of Tumor-Associated Macrophages According to Histologic Locations and Hormone Receptor Status in Breast Cancer. PLoS ONE. 2015;10:e0125728. doi: 10.1371/journal.pone.0125728. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 251.Yuan Z.Y., Luo R.Z., Peng R.J., Wang S.S., Xue C. High infiltration of tumor-associated macrophages in triple-negative breast cancer is associated with a higher risk of distant metastasis. Onco. Targets Ther. 2014;7:1475–1480. doi: 10.2147/OTT.S61838. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 252.Zhao X., Qu J., Sun Y., Wang J., Liu X., Wang F., Zhang H., Wang W., Ma X., Gao X., et al. Prognostic significance of tumor-associated macrophages in breast cancer: A meta-analysis of the literature. Oncotarget. 2017;8:30576–30586. doi: 10.18632/oncotarget.15736. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 253.Zhang H., Wang X., Shen Z., Xu J., Qin J., Sun Y. Infiltration of diametrically polarized macrophages predicts overall survival of patients with gastric cancer after surgical resection. Gastric Cancer. 2014;18:740–750. doi: 10.1007/s10120-014-0422-7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 254.Herrera M., Herrera A., Domínguez G., Silva J., García V., García J.M., Gómez I., Soldevilla B., Muñoz C., Provencio M., et al. Cancer-associated fibroblast and M2 macrophage markers together predict outcome in colorectal cancer patients. Cancer Sci. 2013;104:437–444. doi: 10.1111/cas.12096. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 255.Zhang M. A high M1/M2 ratio of tumor-associated macrophages is associated with extended survival in ovarian cancer patients. J. Ovarian Res. 2014;7:19. doi: 10.1186/1757-2215-7-19. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 256.Honkanen T.J., Tikkanen A., Karihtala P., Mäkinen M., Väyrynen J.P., Koivunen J.P. Prognostic and predictive role of tumour-associated macrophages in HER2 positive breast cancer. Sci. Rep. 2019;9:10961. doi: 10.1038/s41598-019-47375-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 257.Grivennikov S.I., Greten F.R., Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell. 2010;140:883–899. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.025. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 258.Guthrie G.J., Charles K.A., Roxburgh C.S., Horgan P.G., McMillan D.C., Clarke S.J. The systemic inflammation-based neutro-phil-lymphocyte ratio: Experience in patients with cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2013;88:218–230. doi: 10.1016/j.critrevonc.2013.03.010. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 259.Huang S.H., Waldron J., Milosevic M., Shen X., Ringash J., Su J., Tong L., Perez-Ordonez B., Weinreb I., Bayley A.J., et al. Prognostic value of pretreatment circulating neutrophils, monocytes, and lymphocytes in oropharyngeal cancer stratified by human papillomavirus status. Cancer. 2014;121:545–555. doi: 10.1002/cncr.29100. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 260.Li J., Jiang R., Liu W.-S., Liu Q., Xu M., Feng Q.-S., Chen L.-Z., Bei J.-X., Chen M.-Y., Zeng Y.-X. A Large Cohort Study Reveals the Association of Elevated Peripheral Blood Lymphocyte-to-Monocyte Ratio with Favorable Prognosis in Nasopharyngeal Carcinoma. PLoS ONE. 2013;8:e83069. doi: 10.1371/journal.pone.0083069. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 261.Kilincalp S., Çoban S., Akinci H., Hamamcı M., Karaahmet F., Coşkun Y., Üstün Y., Şimşek Z., Erarslan E., Yuksel I. Neutrophil/lymphocyte ratio, platelet/lymphocyte ratio, and mean platelet volume as potential biomarkers for early detection and monitoring of colorectal adenocarcinoma. Eur. J. Cancer Prev. 2015;24:328–333. doi: 10.1097/CEJ.0000000000000092. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 262.Proctor M., Morrison D., Talwar D., Balmer S.M., Fletcher C.D., O’Reilly D.J. A comparison of inflammation-based prognostic scores in patients with cancer. A Glasgow inflammation outcome study. Eur J Cancer. 2011;47:2633–2641. doi: 10.1016/j.ejca.2011.03.028. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 263.Wang Y., Luo M., Chen Y., Wang Y., Zhang B., Ren Z., Bao L., Wang Y., Wang J.E., Fu Y.-X., et al. ZMYND8 expression in breast cancer cells blocks T-lymphocyte surveillance to promote tumor growth. Cancer Res. 2020 doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1710. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 264.Sobral-Leite M. Cancer-immune interactions in ER-positive breast cancers: PI3K pathway alterations and tumor-infiltrating lymphocytes. Breast Cancer Res. 2019;21:90. doi: 10.1186/s13058-019-1176-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 265.Mouchemore K.A., Anderson R.L., Hamilton J.A. Neutrophils, G-CSF and their contribution to breast cancer metastasis. FEBS J. 2018;285:665–679. doi: 10.1111/febs.14206. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 266.Azab B., Shah N., Radbel J., Tan P., Bhatt V., Vonfrolio S. Pretreatment neutrophil/lymphocyte ratio is superior to plate-let/lymphocyte ratio as a predictor of long-term mortality in breast cancer patients. Med. Oncol. 2013;30:432. doi: 10.1007/s12032-012-0432-4. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 267.Guo W. Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio for breast cancer patients: An updated meta-analysis of 17,079 individuals. Cancer Med. 2019;8:4135–4148. doi: 10.1002/cam4.2281. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 268.Mandaliya H., Jones M., Oldmeadow C., Nordman I.I.C. Prognostic biomarkers in stage IV non-small cell lung cancer (NSCLC): Neutrophil to lymphocyte ratio (NLR), lymphocyte to monocyte ratio (LMR), platelet to lymphocyte ratio (PLR) and advanced lung cancer inflammation index (ALI) Transl. Lung Cancer Res. 2019;8:886–894. doi: 10.21037/tlcr.2019.11.16. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 269.Tan D., Fu Y., Tong W., Li F. Prognostic significance of lymphocyte to monocyte ratio in colorectal cancer: A meta-analysis. Int. J. Surg. 2018;55:128–138. doi: 10.1016/j.ijsu.2018.05.030. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 270.Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. Cancer-related inflammation. Nature. 2008;454:436–444. doi: 10.1038/nature07205. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 271.Olingy C.E., Dinh H., Hedrick C.C. Monocyte heterogeneity and functions in cancer. J. Leukoc. Biol. 2019;106:309–322. doi: 10.1002/JLB.4RI0818-311R. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 272.Hu R.-J., Liu Q., Ma J.-Y., Zhou J., Liu G. Preoperative lymphocyte-to-monocyte ratio predicts breast cancer outcome: A meta-analysis. Clin. Chim. Acta. 2018;484:1–6. doi: 10.1016/j.cca.2018.05.031. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 273.Goto W., Kashiwagi S., Asano Y., Takada K., Takahashi K., Hatano T., Takashima T., Tomita S., Motomura H., Hirakawa K., et al. Predictive value of lymphocyte-to-monocyte ratio in the preoperative setting for progression of patients with breast cancer. BMC Cancer. 2018;18:1137. doi: 10.1186/s12885-018-5051-9. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 274.Zou Z.-Y., Liu H.-L., Ning N., Li S.-Y., Du X.-H., Li R. Clinical significance of pre-operative neutrophil lymphocyte ratio and platelet lymphocyte ratio as prognostic factors for patients with colorectal cancer. Oncol. Lett. 2016;11:2241–2248. doi: 10.3892/ol.2016.4216. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 275.Zhang X., Zhao W., Yu Y., Qi X., Song L., Zhang C., Li G., Yang L. Clinicopathological and prognostic significance of platelet-lymphocyte ratio (PLR) in gastric cancer: An updated meta-analysis. World J. Surg. Oncol. 2020;18:1–12. doi: 10.1186/s12957-020-01952-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 276.Li B., Zhou P., Liu Y., Wei H., Yang X., Chen T., Xiao J. Platelet-to-lymphocyte ratio in advanced Cancer: Review and meta-analysis. Clin. Chim. Acta. 2018;483:48–56. doi: 10.1016/j.cca.2018.04.023. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 277.Schlesinger M. Role of platelets and platelet receptors in cancer metastasis. J. Hematol. Oncol. 2018;11:125. doi: 10.1186/s13045-018-0669-2. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 278.Jiang L. Platelet releasate promotes breast cancer growth and angiogenesis via VEGF–integrin cooperative signal-ling. Br. J. Cancer. 2017;117:695–703. doi: 10.1038/bjc.2017.214. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 279.Kubota S.I., Takahashi K., Mano T., Matsumoto K., Katsumata T., Shi S., Tainaka K., Ueda H.R., Ehata S., Miyazono K. Whole-organ analysis of TGF-β-mediated remodelling of the tumour microenvironment by tissue clearing. Commun. Biol. 2021;4:294. doi: 10.1038/s42003-021-01786-y. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 280.Zhang M., Huang X., Song Y.-X., Gao P., Sun J.-X., Wang Z.-N. High Platelet-to-Lymphocyte Ratio Predicts Poor Prognosis and Clinicopathological Characteristics in Patients with Breast Cancer: A Meta-Analysis. Bio. Med. Res. Int. 2017;2017:9503025. doi: 10.1155/2017/9503025. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 281.Cho U., Park H.S., Im S.Y., Yoo C.Y., Jung J.H., Suh Y.J., Choi H.J. Prognostic value of systemic inflammatory markers and development of a nomogram in breast cancer. PLoS ONE. 2018;13:e0200936. doi: 10.1371/journal.pone.0200936. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 282.Koh C.-H., Bhoopathy N., Ng K.-L., Jabir R.S., Tan G.-H., See M.H., Jamaris S., Taib N.A. Utility of pre-treatment neutrophil–lymphocyte ratio and platelet–lymphocyte ratio as prognostic factors in breast cancer. Br. J. Cancer. 2015;113:150–158. doi: 10.1038/bjc.2015.183. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 283.Morrow M., White J., Moughan J., Owen J., Pajack T., Sylvester J., Wilson J.F., Winchester D. Factors Predicting the Use of Breast-Conserving Therapy in Stage I and II Breast Carcinoma. J. Clin. Oncol. 2001;19:2254–2262. doi: 10.1200/JCO.2001.19.8.2254. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 284.Rahman G.A. Breast conserving therapy: A surgical technique where little can mean more. J. Surg. Tech. Case Rep. 2011;3:1–4. doi: 10.4103/2006-8808.78459. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 285.Cardoso F., Kyriakides S., Ohno S., Penault-Llorca F., Poortmans P., Rubio I., Zackrisson S., Senkus E. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2019;30:1194–1220. doi: 10.1093/annonc/mdz173. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 286.Rouzier R., Perou C., Symmans W.F., Ibrahim N., Cristofanilli M., Anderson K., Hess K.R., Stec J., Ayers M., Wagner P., et al. Breast Cancer Molecular Subtypes Respond Differently to Preoperative Chemotherapy. Clin. Cancer Res. 2005;11:5678–5685. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2421. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 287.Fisher B., Bryant J., Wolmark N., Mamounas E., Brown A., Fisher E.R., Wickerham D.L., Begovic M., DeCillis A., Robidoux A., et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J. Clin. Oncol. 1998;16:2672–2685. doi: 10.1200/JCO.1998.16.8.2672. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 288.Yang T.J., Ho A.Y. Radiation Therapy in the Management of Breast Cancer. Surg. Clin. N. Am. 2013;93:455–471. doi: 10.1016/j.suc.2013.01.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 289.Joshi S.C., Khan F.A., Pant I., Shukla A. Role of Radiotherapy in Early Breast Cancer: An Overview. Int. J. Health Sci. 2007;1:259–264. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 290.Lumachi F., Luisetto G., Basso S.M.M., Basso U., Brunello A., Camozzi V. Endocrine Therapy of Breast Cancer. Curr. Med. Chem. 2011;18:513–522. doi: 10.2174/092986711794480177. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 291.Tremont A., Lu J., Cole J.T. Endocrine Therapy for Early Breast Cancer: Updated Review. Ochsner J. 2017;17:405–411. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 292.Jones K.L., Buzdar A.U. A review of adjuvant hormonal therapy in breast cancer. Endocr.-Related Cancer. 2004;11:391–406. doi: 10.1677/erc.1.00594. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 293.Drăgănescu M., Carmocan C. Hormone Therapy in Breast Cancer. Chirurgia. 2017;112:413–417. doi: 10.21614/chirurgia.112.4.413. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 294.Abe O., Abe R., Enomoto K., Kikuchi K., Koyama H., Masuda H., Nomura Y., Sakai K., Sugimachi K., Tominaga T., et al. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet. 2005;365:1687–1717. doi: 10.1016/s0140-6736(05)66544-0. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 295.Maximiano S., Magalhães P., Guerreiro M.P., Morgado M. Trastuzumab in the Treatment of Breast Cancer. Bio. Drugs. 2016;30:75–86. doi: 10.1007/s40259-016-0162-9. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 296.Ishii K., Morii N., Yamashiro H. Pertuzumab in the treatment of HER2-positive breast cancer: An evidence-based review of its safety, efficacy, and place in therapy. Core Évid. 2019;14:51–70. doi: 10.2147/CE.S217848. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 297.Nguyen X., Hooper M., Borlagdan J.P., Palumbo A. A Review of Fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki in HER2-Positive Breast Cancer. Ann. Pharmacother. 2021 doi: 10.1177/1060028021998320. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 298.Moreira C., Kaklamani V. Lapatinib and breast cancer: Current indications and outlook for the future. Expert Rev. Anticancer. Ther. 2010;10:1171–1182. doi: 10.1586/era.10.113. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 299.Park J.W., Liu M.C., Yee D., Yau C., Veer L.J.V., Symmans W.F., Paoloni M., Perlmutter J., Hylton N.M., Hogarth M., et al. Adaptive Randomization of Neratinib in Early Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 2016;375:11–22. doi: 10.1056/NEJMoa1513750. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 300.Pegram M.D., Reese D.M. Combined biological therapy of breast cancer using monoclonal antibodies directed against HER2/protein and vascular endothelial growth factor. Semin. Oncol. 2002;29:29–37. doi: 10.1053/sonc.2002.34053. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 301.Riccardi F., Colantuoni G., Diana A., Mocerino C., Lauria R., Febbraro A., Nuzzo F., Addeo R., Marano O., Incoronato P., et al. Exemestane and Everolimus combination treatment of hormone receptor positive, HER2 negative metastatic breast cancer: A retrospective study of 9 cancer centers in the Campania Region (Southern Italy) focused on activity, efficacy and safety. Mol. Clin. Oncol. 2018;9:255–263. doi: 10.3892/mco.2018.1672. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 302.Steger G.G., Gnant M., Bartsch R. Palbociclib for the treatment of postmenopausal breast cancer—An update. Expert Opin. Pharmacother. 2016;17:255–263. doi: 10.1517/14656566.2016.1133590. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 303.Shah A., Bloomquist E., Tang S., Fu W., Bi Y., Liu Q., Yu J., Zhao P., Palmby T.R., Goldberg K.B., et al. FDA Approval: Ribociclib for the Treatment of Postmenopausal Women with Hormone Receptor–Positive, HER2-Negative Advanced or Metastatic Breast Cancer. Clin. Cancer Res. 2018;24:2999–3004. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2369. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 304.Kwapisz D. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in breast cancer: Palbociclib, ribociclib, and abemaciclib. Breast Cancer Res. Treat. 2017;166:41–54. doi: 10.1007/s10549-017-4385-3. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 305.Royce M.E., Osman D. Everolimus in the Treatment of Metastatic Breast Cancer. Breast Cancer Basic Clin. Res. 2015;9:73–79. doi: 10.4137/BCBCR.S29268. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 306.Heimes A.-S., Schmidt M. Atezolizumab for the treatment of triple-negative breast cancer. Expert Opin. Investig. Drugs. 2018;28:1–5. doi: 10.1080/13543784.2019.1552255. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 307.Steger G.G., Bartsch R. Denosumab for the treatment of bone metastases in breast cancer: Evidence and opinion. Ther. Adv. Med. Oncol. 2011;3:233–243. doi: 10.1177/1758834011412656. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 308.Tarantino P., Morganti S., Curigliano G. Biologic therapy for advanced breast cancer: Recent advances and future directions. Expert Opin. Biol. Ther. 2020;20:1009–1024. doi: 10.1080/14712598.2020.1752176. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Copyright | حق نشر

© ۲۰۲۱ توسط نویسندگان. لیسانس: MDPI، بازل، سوئیس. این مقاله یک مقاله دسترسی آزاد است که تحت شرایط و ضوابط مجوز Creative Commons Attribution (CC BY) منتشر شده است (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

اعلان کپی‌رایت

 PMC PMCID: PMC8428369 

PMID: 34503097

 

نویسندگان

Sergiusz Łukasiewicz 1, Marcin Czeczelewski 2, Alicja Forma 2, Jacek Baj 3, Robert Sitarz 1,3,*, Andrzej Stanisławek 1,4

اشتراک گذاری

دیدگاه‌ خود را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

آخرین مطالب

پیمایش به بالا